Pfizers Tofacitinib fase 3 kliniske fase reduserer dødsfall hos sykehusinnlagte pasienter med COVID-19 lungebetennelse

Nylig har resultatene av fase 3 klinisk studie STOP-COVID (NCT04469114) evaluert den orale JAK-hemmerentofacitinibfor behandling av sykehusinnlagte pasienter med COVID-19 lungebetennelse ble publisert i det internasjonale medisinske tidsskriftet New England Journal of Medicine (NEJM). Resultatene viser at tofacitinib sammenlignet med placebo kan redusere risikoen for død eller respirasjonssvikt betydelig på sykehusinnlagte pasienter med COVID-19. Artikkelen er detaljert i: Tofacitinib hos pasienter innlagt på sykehus med Covid-19 lungebetennelse.

STOP-COVID er en multisenter, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, paralleldesignet fase 3 klinisk studie, utført på sykehusinnlagte voksne pasienter med COVID-19 lungebetennelse som ikke har fått ikke-invasiv eller invasiv ventilasjon, og har som mål å evaluere Tofa Effekten og sikkerheten til tinib i forhold til placebo. I studien ble disse pasientene tilfeldig tildelt i forholdet 1: 1 og fikk tofacitinib (10 mg oralt, 2 ganger daglig) eller placebo (oralt, 2 ganger daglig) i 14 dager eller til utskrivning. Begge pasientgruppene fikk standardbehandling samtidig.

tofacitinibVirkningsmekanisme: inhibering av JAK (bilde fra dokument PMID: 24883332)

De viktigste resultatindikatorene for studien er: bruk av 8-punkts sekvensiell skala for evaluering (score: 1-8, jo lavere poengsum indikerer jo verre tilstanden er), forekomst av død eller respirasjonssvikt innen 28 dager. Studien vurderte også dødelighet og sikkerhet av alle årsaker. I 8-punkts rekkefølgen skala: 1 poeng (død), 2 poeng (sykehusinnleggelse, ved bruk av invasiv mekanisk ventilasjon eller ECMO), 3 poeng (sykehusinnleggelse, bruk av ikke-invasiv ventilasjon eller høytflytende oksygenutstyr), 4 poeng (sykehusinnleggelse, krever oksygentilskudd), 5 poeng (sykehusinnleggelse, oksygentilskudd er ikke nødvendig-kontinuerlig medisinsk behandling [relatert til COVID-19 eller annet]), 6 poeng (sykehusinnleggelse, oksygentilskudd er ikke nødvendig-kontinuerlig medisinsk behandling er ikke lenger nødvendig), 7 poeng (Ingen sykehusinnleggelse, begrensede aktiviteter og/eller familiens oksygentilskudd), 8 poeng (ingen sykehusinnleggelse, ubegrensede aktiviteter).

I studien ble 289 pasienter registrert i 15 kliniske sentre i Brasil. Totalt sett fikk 89,3% av pasientene glukokortikoidbehandling under sykehusinnleggelse. På dag 28 var den kumulative forekomsten av død eller respirasjonssvikt i tofacitinib-gruppen og placebogruppen 18,1% og 29,0% (RR=0,63; 95% KI: 0,41-0,97; p=0,04). I tofacitinib-gruppen og placebogruppen døde 2,8% og 5,5% av pasientene av en hvilken som helst årsak innen 28 dager (HR=0,49; 95% KI: 0,15-1,63). Sammenlignet med placebogruppen er sannsynligheten fortofacitinibgruppe som hadde en dårligere score på 8-punkts ordinær skala var 0,60 (95% KI: 0,36-1,00) på dag 14 og 0,54 (95% KI) på dag 28: 0,27-1,06). Alvorlige bivirkninger forekom hos 20 pasienter (14,1%) i tofacitinib -gruppen og 17 pasienter (12,0%) i placebogruppen.

Konklusjon: Blant voksne pasienter med COVID-19 lungebetennelse har tofacitinib-gruppen en lavere risiko for død eller/respirasjonssvikt innen 28 dager sammenlignet med placebogruppen.

STOP-COVID kliniske studieresultater (bildekilde: NEJM)

De alvorlige manifestasjonene av den nye infeksjonen med koronavirus (SARS-CoV-2) er drevet av et mønster som kalles cytokinstorm med interleukin-6 (IL-6), tumornekrosefaktor alfa (TNF-α) og andre cytokiner Overdreven immunrespons er relatert . Tofacitinib er en oral selektiv hemmer av Janus kinase 1 og 3 (JAK1/JAK3) med funksjonell selektivitet for JAK2. Tofacitinib kan blokkere den intracellulære transduksjonsveien etter at cytokinet binder seg til reseptoren, slik at det ikke utløser en cellerespons, men indirekte hemmer produksjonen av cytokin. Tofacitinib regulerer også effekten av interferon og IL-6, og reduserer frigjøring av cytokiner fra type 1 og type 17 hjelper T-celler, som er relatert til patogenesen av akutt respiratorisk nødsyndrom. Derfor kan tofacitinibs rolle i flere viktige veier i den inflammatoriske kaskaden forbedre den progressive, betennelsesdrevne lungeskaden hos pasienter som er innlagt på sykehus med COVID-19.

tofacitiniber den aktive farmasøytiske ingrediensen i Pfizer&s orale antiinflammatoriske legemiddel Xeljanz. Xeljanz ble godkjent for markedsføring i USA i 2012 og har blitt godkjent for 4 terapeutiske indikasjoner så langt: revmatoid artritt (RA, voksen), psoriasisartritt (PsA, voksen), ulcerøs kolitt (UC, voksen), ungdomsidiopatisk artritt med aktiv polyartritt (pcJIA, ≥2 år gammel). Tofacitinib er ikke godkjent eller godkjent for behandling av COVID-19 pasienter.

Det er verdt å nevne at den amerikanske FDA nylig har utvidet beredskapsgodkjenningen (EUA) for Eli Lilly/Incyte oral JAK -hemmer Olumiant (baritinib), slik at kombinert bruk Eller ikke i kombinasjon med remdesivir (remdesivir) for behandling av COVID -19 sykehusinnlagte pasienter, mens EUA tidligere var begrenset til kombinasjon med remdesivir.

I november 2020 ga den amerikanske FDA Olumiant EUA: Kombiner Olumiant med Veklury (remdesivir) for mistenkt eller laboratoriebekreftet ny koronaviruspneumoni (COVID-19), oksygentilskudd/ikke-invasiv eller ikke-invasiv invasiv mekanisk ventilasjon/ekstrakorporeal membranoksygenering (ECMO) ), voksne og barn på sykehus i alderen ≥ 2 år. EUAs anbefalte dose er: Olumiant 4 mg en gang daglig i 14 dager eller til utslipp.

FDA utvidet Olumiant EUA basert på data fra fase 3 COV-BARRIER (NCT04421027) studie for behandling av sykehusinnlagte COVID-19 pasienter. Resultatene av studien ble kunngjort i april i år. Dataene viste at på dag 28, selv om studien ikke oppnådde det primære endepunktet, sammenlignet med placebo + standardbehandling (SoC, inkludert kortikosteroider og remdesivir), vil Olumiant + standardbehandling risikoen for død ble redusert med 39% (p=0,0018).