Evobrutinib: Den første BTK-hemmeren for å redusere sakte ekspanderende lesjon (SLE)!

Merck (Merck KGaA) kunngjorde nylig postanalysedata fra en fase 2 klinisk studie på den 37. kongressen til European Association for the Treatment and Research of Multiple Sclerosis (ECTRIMS), som bekreftet: permeabilitet for oral, sentralnervesystem (CNS) , Den fullt kovalente Bruton's tyrosinkinasehemmeren (BTKi) evobrutinib kan påvirke hjerneskade assosiert med kronisk betennelse i sentralnervesystemet (CNS), noe som gjør det til det første som er bevist å redusere langsomme dilatasjonslesjoner ( sakte ekspanderende lesjon, SEL) BTKi. SEL er en kronisk, aktiv, demyeliniserende multippel sklerose (MS) lesjon og regnes som en tidlig indikator på MS sykdomsprogresjon.

Analysen av fase 2-studien evaluerte effekten av evobrutinib-behandling på SEL-volum fra baselineundersøkelse til uke 48. Sammenlignet med placebo reduserte evobrutinib SEL-volumet på en doseavhengig måte, med 75 mg to ganger daglig som hadde høyest effekt (p=0,047). I subgruppeanalysen var effekten av evobrutinib på SEL-volum også spesielt tydelig hos pasienter med mer alvorlig sykdom.

SEL er et potensielt resultat av akkumulering av nevronal skade, spesielt tap av akson, og dets forekomst har ingenting å gjøre med akutt betennelse assosiert med Gd+ lesjoner. Disse resultatene, kombinert med den tidligere rapporterte reduksjonen i Gd+-lesjoner, indikerer at evobrutinib kan redusere akutt og kronisk nevroinflammasjon, som sammen bidrar til forverring av funksjonshemming. Denne analysen viser for første gang at BTK-hemmere kan redusere SEL-volumet betydelig hos pasienter med tilbakevendende MS, og gir ytterligere bevis for å støtte virkningsmekanismen til evobrutinib i behandlingen av RMS, og fremhever den potensielle effekten av dette molekylet på nevrodegenerasjon og sykdomsprogresjon.

I tillegg til SEL-volummåling, er vurdering av blodnevrofilament light chain (NfL) nivåer en annen fremvoksende metode for å vurdere progresjonen av MS-sykdom. Tidligere delte data viste at evobrutinib reduserte NfL-nivåene i blodet betydelig allerede i 12. uke, og NfL-nivåene var fortsatt avtagende ved 24 uker på tidspunktet for siste analyse.

En annen del av nye data fra post-mortem-analysen av fase 2-studien som ble kunngjort på møtet, viste at høye baseline-nivåer av NfL kan forutsi tilbakefall og økning i magnetisk resonans imaging (MRI) lesjonsaktivitet. Sammenlignet med placebo eller 25 mg evobrutinib (en gang daglig), kan 75 mg evobrutinib (en gang daglig) eller to ganger daglig i løpet av den 24-ukers behandlingsperioden redusere MRI og residivutfall, selv hos avanserte MS-pasienter med høye baseline NfL-nivåer. Disse foreløpige funnene fra NfL-data og SEL-data fortsetter å vise de potensielle fordelene med evobrutinib i sykdomsprogresjon.

Det mest omfattende omfattende sikkerhetsdatasettet av BTK-hemmere ved autoimmune sykdommer ble også annonsert på møtet. Analysen bruker samlede data fra 3 fase 2 kliniske studier av 1083 pasienter med systemisk lupus erythematosus (SLE) og revmatoid artritt (RA) RMS, inkludert forskjellige doser (25 mg eller 75 mg en gang daglig, eller 50 mg eller 75 mg 2 ganger daglig). Analysen viste at evobrutinib generelt ble godt tolerert, og forekomsten av bivirkninger sammenlignet med placebo var lik i indikasjoner og på tvers av studier. De vanligste bivirkningene rapportert var urinveisinfeksjoner (9,5 % vs 8,5 % [placebo]), nasofaryngitt (7,3 % vs 5,5 % [placebo]), diaré (6,2 % vs 4,8 % [placebo]) og C-forhøyet aminotransferase (ALT). ) (2,9 % vs 1,5 % [placebo]). Den forhøyede levertransaminasen er asymptomatisk og reversibel etter seponering av legemidlet.

Danny Bar Zohar, MD, leder for global utvikling av Mercks Healthcare Business, sa: "Det er et presserende behov for nye terapier for tidlig kronisk nevroinflammasjon av RMS for effektivt å forhindre progresjon og akkumulering av funksjonshemming. Evobrutinib er den første i sitt slag på SEL og NfL. -in-class) BTKi-data anses å forutsi sykdomsprogresjon, noe som ytterligere bekrefter vår tro på potensialet til evobrutinib som det beste behandlingsalternativet for pasienter med residiverende MS."

evobrutinib kjemisk struktur

Multippel sklerose (MS) er en kronisk inflammatorisk sykdom i sentralnervesystemet og den vanligste ikke-traumatiske, invalidiserende nevrologiske sykdommen hos unge mennesker. Det er anslått at omtrent 2,8 millioner mennesker over hele verden lider av MS. Selv om symptomene kan variere, inkluderer de vanligste symptomene på MS tåkesyn, nummenhet eller prikking i ekstremitetene og styrke- og koordinasjonsproblemer. Residivtypen av multippel sklerose er den vanligste.

Evobrutinib (M2951) er for tiden i klinisk utvikling for å utforske potensialet som behandling for MS. Legemidlet er en oral, svært selektiv hemmer av Bruton's tyrosinkinase (BTK). BTK spiller en viktig rolle i utviklingen og funksjonen til en rekke immunceller, inkludert B-lymfocytter og makrofager.

Evobrutinib er utviklet for å hemme viktige B-celleresponser, som spredning, frigjøring av antistoffer og cytokiner, uten å påvirke T-celler direkte. BTK-hemming antas å hemme autoantistoff-produserende celler. Prekliniske studier har vist at BTK-hemming kan ha en terapeutisk effekt på visse autoimmune sykdommer. For tiden evaluerer det globale fase III kliniske utviklingsprosjektet evobrutinib for behandling av MS. Prosjektet inkluderer 2 nøkkelfase III-studier, EVOLUTION RMS 1 og 2. Evobrutinib er for tiden i klinisk utvikling og er ikke godkjent av noe land.