PPARδ agonist seladelpar Fase III klinisk suksess!

CymaBay Therapeutics er et klinisk stadium biofarmasøytisk selskap dedikert til utvikling av innovative terapier for leversykdommer og kroniske sykdommer med sterkt uoppfylte medisinske behov. Nylig kunngjorde selskapet de positive toppresultatene fra fase III ENHANCE-studien som evaluerer seladelpar i behandlingen av primær galle-kolangitt (PBC).

Seladelpar er en potent og selektiv peroksisomproliferator-aktivert reseptor delta (PPAR delta) agonist, som har vist anti-kolestose og antiinflammatoriske effekter i kliniske studier på behandling av PBC. Data fra ENHANCE-studien bekrefter at seladelpar har en rask begynnelse, betydelig effekt, sikkerhet og brønntoleranse. Det kan raskt og betydelig redusere ALP-nivåer i serum, har betydelige antiinflammatoriske effekter og kan raskt og betydelig redusere symptomene på kløe. Disse resultatene støtter potensialet i seladelpar til å bli en best-in-class og gjennombruddbehandling for PBC.

Sujal Shah, administrerende direktør og president i CymaBay Therapeutics, sa: “Vi er veldig begeistret for sikkerheten og effektiviteten til seladelpar hos PBC-pasienter. Selv om ENHANCE-studien ble avsluttet tidlig før slutten av 52-ukers behandlingsperiode, viste de 12 og 26 ukene pasientens topplinjedata at seladelpar har sterk anti-kolestase, antiinflammatorisk og antipruritisk aktivitet. Disse resultatene bekrefter resultatene vi observerte i fase II-studien og bidro til å styrke tilliten til omstarten vår. I PBC fase III-studien ble seladelpar brukt som en ny behandling for å imøtekomme de kritiske, uoppfylte behovene til pasienter. Vi vil takke alle pasienter og forskere som deltok i ENHANCE-studien og fortsatte å støtte vår innsats."

PBC (Bildekilde: Genfit.com)

ENHANCE er en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert global studie som registrerer totalt 265 pasienter med PBC som har utilstrekkelig respons på ursodeoxycholic acid (UDCA) (etter behandling i minst 12 måneder, serumalkalisk fosfatasnivå [ALP] ≥ 1,67 x øvre grense for normal [ULN]) eller dårlig toleranse for UDAC. I studien ble disse PBC-pasientene tilfeldig gitt placebo, seladelpar 5 mg, seladelpar 10 mg, oralt en gang om dagen. Hovedresultatindikatoren for studien er andelen av respondentene, som er definert som: etter 52 ukers behandling, pasienter med ALP-nivåer< 1,67="" x="" uln="" og="" en="" reduksjon="" på="" ≥15%="" fra="" baseline="" og="" normale="" totale="">

Siden studien ble avsluttet tidlig og antallet pasienter som nådde 52-ukers tidspunkt var lite, ble hovedutfallsindikatoren revidert til 3-måneders tidspunkt før databasen ble låst, og 167 av de 265 pasientene nådde dette tidspunktet . En ekstra nøkkelanalyse sammenlignet normaliseringsgraden for ALP og byrden av kløe som ble vurdert av Numerical Rating Scale (NRS); disse ble også justert til 3-måneders tidspunkt. Ved baseline var de gjennomsnittlige ALP-nivåene for placebogruppen, 5 mg gruppen og 10 mg gruppen henholdsvis 293, 290 og 291 IE / L. I henhold til NRS (0-10) poengsum av kløe ved baselineundersøkelsen ≥4 poeng, har omtrent 30% av pasientene moderat til alvorlig kløe. Baseline-karakteristikkene var balansert mellom de tre gruppene, som representerte høyrisiko PBC-pasientpopulasjonen.

Resultatene viste at seladelpar nådde den viktigste sammensatte utfallsindeksen og var svært statistisk signifikant: etter 3 måneders behandling var 78,2% av pasientene i 10 mg-gruppen (n=55) og 57,1% av pasientene i 5 mg-gruppen (n=56) oppnådd Hovedkomposittresultatet var bare 12,5% (p< 0,0001)="" i="" placebogruppen="" (n="56)." hos="" pasienter="" behandlet="" med="" seladelpar="" ble="" en="" hurtig,="" doseavhengig="" reduksjon="" i="" alp="" observert="" så="" tidlig="" som="" en="" måned,="" og="" den="" gjennomsnittlige="" reduksjonen="" i="" 10="" mg-gruppen="" (n="78)," 5="" mg-gruppen="" (n="78)" og="" placebogruppen.="" (n="78)" de="" er="" henholdsvis="" 38%,="" 30%="" og="" 2%.="" den="" anti-kolestatiske="" effekten="" av="" seladelpar="" ble="" ytterligere="" bekreftet.="" 27,3%="" av="" pasientene="" i="" 10="" mg-gruppen="" hadde="" normalisert="" alp-nivåer="" etter="" 3="" måneder,="" sammenlignet="" med="" 0%="" i="" placebogruppen="">< 0,0001).="" etter="" 6="" måneder="" viste="" disse="" endepunktene="" et="" lignende="" mønster,="" men="" færre="" pasienter="" nådde="" dette="" punktet="" i="">

Hos pasienter med NRS ≥ 4 viste seladelpar også en signifikant, doseavhengig reduksjon i kløe etter bare 3 måneders behandling sammenlignet med placebo. NRS for kløe i 10 mg-gruppen ble redusert med et gjennomsnitt på 3,2 poeng fra basislinjen, mens placebogruppen hadde en gjennomsnittlig reduksjon på 1,6 poeng (p<>

Etter 3 måneders behandling viste seladelpar også sterk betennelsesdempende aktivitet. Den gjennomsnittlige alaninaminotransferase (ALT) i 10 mg-gruppen ble redusert med 17%, sammenlignet med 3% i placebogruppen (p< 0,05).="" effekten="" av="" seladelparbehandling="" på="" y-glutamyltransferase="" (ggt)="" var="" også="" veldig="" signifikant,="" med="" en="" nedgang="" på="" 36%="" i="" 10="" mg-gruppen="" og="" 7%="" i="" placebogruppen=""><>

Totalt bilirubin forble stabilt i alle tre gruppene. I studien har seladelpar god sikkerhet og tolerabilitet. Bivirkninger var like i seladelpar-gruppen og placebogruppen. Ingen forhøyelse av ALT-grad ≥3 ble observert.

Seladelpar molekylstruktur (bildekilde: medchemexpress.cn)

Marlyn Mayo, MD, professor ved Massachusetts Institute of Technology Southwestern Medical Center, kommenterte: “Kløe er et urovekkende symptom på PBC, og så mange som 70% av pasientene har opplevd dette symptomet. For pasienter med moderat til alvorlig kløe er dens negative innvirkning på livskvaliteten betydelig. I dette kontrollerte datasettet har effekten av seladelpar for å redusere kløe gitt klinisk signifikante fordeler for et stort antall pasienter, som hittil har blitt utført i andre godt kontrollerte globale PBC-pasienter. Det er ikke bekreftet i studien. Siden det ikke er anerkjent behandling for kolestatisk kløe, har seladelpar potensialet til å bli et gjennombrudd behandlingsalternativ for PBC-pasienter."

Professor Gideon Hirschfield, MD, University of Toronto, sa: “Resultatene av denne studien er spennende og gjør at PBC-pasienter føler seg optimistiske. Dataene fra denne studien viser at seladelpar er trygt og tålelig, og effektiviteten viser at seladelpar har potensialet til å bli den beste i klassen blant PBC-pasienter. Beste behandlingsalternativ. I medisinbransjen har seladelpars erfaring nådd et veldig høyt nivå. Jeg tror at forskere og pasienter vil fortsette å støtte CymaBays fremtidige innsats for å gjøre dette banebrytende terapeutiske medikamentet endelig tilgjengelig for PBC som bor overalt."

Primær galle-kolangitt (PBS) er en alvorlig, livstruende autoimmun leversykdom. Det er preget av nedsatt gallestrøm (kolestase) og akkumulering av giftige gallesyrer. Ledsaget av betennelse og ødeleggelse av de intrahepatiske gallegangene, kan det utvikle seg til fibrose, skrumplever og leversvikt. Andre kliniske symptomer på PBC inkluderer utmattelse og kløe, noe som kan være veldig funksjonshemmet hos noen pasienter. PBC er hovedsakelig en kvinnelig sykdom: 1 av hver 1000 kvinner over 40 har PBC.

Seladelpar er en potent, selektiv, oral PPARδ-agonist, som utvikles for å behandle leversykdom PBC og ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH). For PBC har seladelpar oppnådd foreldreløs medisinsk betegnelse fra US FDA og EU EMA. I tillegg har seladelpar for behandling av PBC også oppnådd FDA' s Breakthrough Drug Designation (BTD) og EMA' s Priority Drug Designation (PRIME).