Klinisk suksess i fase III av ganachon for sjelden epilepsi

I går annonserte det amerikanske bioteknologiselskapet Marinus at dets neurosteroid-legemiddel ganaxolon har nådd første nivå sluttpunkt for studien i en fase III klinisk studie av en sjelden epilepsi kalt CDKL5-mangel (CDD). Studien kalt Marigold rekrutterte 101 CDD-pasienter for å sammenligne effekten av ganachon og placebo på hyppigheten av epilepsi. Resultater I løpet av 28-dagers observasjonsperioden ble forekomsten av ganachon redusert med 32 % sammenlignet med pre-behandlingsfrekvensen, mens placebo bare ble redusert med 4 %. Men denne studien gikk glipp av flere sekundære endepunkter, og placebo utførte litt verre enn forventet. Marinus mener at disse primære sluttpunktdataene kan brukes som bevis på notering og forbereder seg på å søke om notering neste år. Marinus eksploderte 85% i går, men i dag har det falt.

Neuroactive steroider (NAS) er en klasse av hormoner med et bredt spekter av funksjoner. Dens viktigste molekylære mekanisme er å binde seg til det allosteriske bindingsrommet til GABA-A reseptorer og forbedre GABA-signalering. GABA reseptorer er de viktigste hemmende reseptorene i sentralnervesystemet. Hvis deres funksjon avtar, vil sentralnervesystemet bli overaktivert og forårsake ulike sykdommer som søvnløshet og epilepsi. Den mest kjente klassen av legemidler i medisinsk kjemi, benzodiazepiner og såkalte Z-søvnløshet medisiner, er allosteriske positive regulatorer av GABA reseptorer. NAS har forskjellige bindende steder fra disse to typer gamle legemidler, og kan binde seg til flere typer GABA-A reseptorer. GABA-A-reseptoren har 5 underenheter og det er 30 kombinasjoner. BZD og Z-legemidler kan bare binde seg til GABA-A reseptorer på nervesynapser, mens NAS kan binde seg til GABA-A reseptorer utenfor nervesynapser. Dette er årsaken til den bredere funksjonen til NAS. For eksempel har BZD ingen antidepressiv aktivitet mens NAS har denne aktiviteten.

Selv om både NAS og GABA-A reseptorer har mange funksjoner, er det ikke lett å finne riktig indikasjon med riktig NAS. Salvie er en leder på dette feltet. Den foretrukne indikasjonen på NAS er epilepsi, men Salas allopregnanolonanalog Zulresso har mislyktes i flere kliniske epilepsistudier. Generelt sett er kandidatindikasjonene etter svikt i den foretrukne indikasjonen farligere, men Zulresso ble endelig det første postpartumdepresjonsstoffet på grunn av å forbedre symptomene på postpartumdepresjon, og ganachon, som har en lignende struktur og mye bedre farmakokinetiske egenskaper, er i denne indikasjonen. Feil. Selv om Zulresso fungerer bra, trenger den intravenøs infusjon i 60 timer, mens ganachon kan endres til oral administrering etter intravenøs infusjon i 6 timer. Dessverre er effekten ikke bra. Selv om ganachon har mislyktes andre epilepsitester, er indikasjonen i dag fortsatt epilepsi tross alt, noe som indikerer at denne mekanismen fortsatt er effektiv for noen epilepsi.

Hvis ganadone kan markedsføres, vil det være det andre markedsførte produktet av NAS-familien og den andre indikasjonen på denne mekanismen, og gir åndelig støtte for videre utvidelse av denne klassen av narkotika. GABA kanaler har et bredt spekter av effekter og komplekse mekanismer. Dens regulatorer kan ikke bare påvirke nerveledning på kort tid, men kan også regulere sentral betennelse og fremme nevrongenerasjon. Så legemidler med kort halveringstid som ikke kan tas muntlig, som allopregnanolon, kan også ha langsiktige effekter. Nå er denne forbindelsen i kliniske studier i Alzheimers. Selvfølgelig er det mest kjente stoffet på dette feltet Salvie-217, som ikke bare tas en gang om dagen, men viser også tidlige effekter på søvnløshet, postpartumdepresjon og alvorlig depresjon. Dessverre mislyktes stoffets første store depresjonsfase III kliniske studie i fjor, og tvang halvparten av de ansatte til å bli permittert i år. Dette stoffet har fortsatt flere fase III kliniske studier pågår, men den øvre luftveisinfeksjonen er en skjult fare.

Det er mange stoffer på markedet for epilepsi fordi dyremodeller er relativt pålitelige, men det er vanskelig å kontrollere epilepsi forårsaket av noen sjeldne genmutasjoner med gamle legemidler. CDD er en så sjelden epilepsi. Som navnet antyder, er det forårsaket av en mutasjon i CDKL5. Det er ikke noe stoff spesielt godkjent for denne sykdommen. De siste årene har to legemidler-avledede epilepsi medisiner Fintepla og Epidiolex blitt godkjent for behandling av Dravets sykdom, men den generelle fremgangen er begrenset. Epilepsi er ikke bare veldig smertefullt, men påvirker også utviklingen av barn. Det er en alvorlig sykdom. Med den økende betydningen av samfunnet og betalingsavdelinger på sjeldne sykdommer og suksessen til sjeldne barndoms sentrale sykdommer som SMA-legemidler, forventes slike sentrale sykdommer å motta oppmerksomheten til fremvoksende genterapi og RNA regulatoriske legemidler (RNA og små molekyler).