Merck evobrutinib: den første BTK-hemmeren som reduserer viktige biomarkører for nerveskader / betennelser!

Den tyske farmasøytiske giganten Merck (Merck KGaA) kunngjorde nylig data fra en placebokontrollert randomisert fase II-studie på det 73. årsmøtet i American Academy of Neurology (AAN) i 2021. Studien viste at pasienter med multippel sklerose (i MS), oral, høyselektiv BTK-hemmer evobrutinib-behandling reduserte nivået av neurofilament light chain (NfL) i blodet betydelig, noe som er en viktig biomarkør for nerveskader og betennelser.

Det er verdt å nevne at evobrutinib er den første og eneste BTK-hemmeren som har vist seg å redusere viktige biomarkører for nerveskade og betennelse hos MS-pasienter. Forhøyede nivåer av NfL i blodet er assosiert med nevronskader og betennelser, og kan forutsi fremtidig hjerneatrofi og sykdomsprogresjon.

Professor Jens Kuhle, direktør for multippel sklerosesenter ved Universitetssykehuset i Basel, Sveits, sa: “Blood NfL er en biomarkør som kan overvåke sykdomsaktivitet og behandlingsrespons. Dette kan være mindre belastende og mer følsomt enn andre standard kliniske indikatorer for MS-pasienter. Disse dataene gir nøkkelinnblikk i evobrutinibs mulige rolle i reguleringen av det kliniske forløpet av multippel sklerose, og viser videre at inhibering av BTK av evobrutinib kan redusere vevskader assosiert med multippel sklerose."

I denne placebokontrollerte fase II-studien med evobrutinib hos pasienter med tilbakefall multippel sklerose (RMS), evaluerte en post-hoc-analyse 166 pasienter med baseline NfL-verdier og minst en postfase NfL-verdi. Dataene viste at sammenlignet med placebogruppen hadde evobrutinib 75 mg to ganger daglig (to ganger om dagen) den største relative reduksjonen i NfL-nivå i 12. og 24. uke. Foreløpig blir doseringsregimet to ganger daglig med 75 mg BID-eksponeringsekvivalent evaluert i fase III-prosjektet, som planlegger å fullføre pasientinnmeldingen i 2021.

Hovedresultatene fra denne fase II-studien ble publisert i New England Journal of Medicine i 2019. Siden økningen i NfL er relatert til MSs kliniske funksjonshemning og hjerneatrofi, er disse resultatene kombinert med tidligere data fra kliniske studier som bekreftet reduksjon av T1 Gd + lesjoner og årlig tilbakefallshastighet (ARR), støtter videre hypotesen om at hemming av BTK med evobrutinib også kan påvirke sentralnervesystemet. Inflammatoriske og progressive aspekter av MS i nervesystemet (CNS).

I en annen muntlig rapport på AAN-årsmøtet ble BTK og aktiverte (fosforylerte) BTK (pBTK) nivåer i B-celler isolert fra RMS-pasienter testet. Resultatene støtter videre effekten av evobrutinib på CNS-patologien til MS-pasienter. pBTK uttrykkes sterkt i B-celleundersett av RMS-pasienter, inkludert minne B-celler som uttrykker T-bet og CXCR3. Evobrutinib reduserer migrasjonen av CXCR3+-minne B-celler gjennom det humane CNS-endotelcelle-monolaget, noe som tyder på at evobrutinib kan påvirke aktiviteten til patogene B-celler og regulere progresjonen av MS.

I tillegg evaluerte en undersøkende analyse som ble kunngjort på triMS nettkonferansen 27. mai forholdet mellom distribusjon av evobrutinib i cerebrospinalvæske (CSF) hos RMS-pasienter og plasmakonsentrasjonen. Plasma- og cerebrospinalvæskeprøver ble samlet fra en undergruppe av MS-pasienter behandlet med 75 mg to ganger daglig i fase II Open Label Extension (OLE) -studien. Evobrutinib ble påvist i cerebrospinalvæsken til alle pasienter som inngikk i analysen (n=9). Konsentrasjonen av cerebrospinalvæske er i utgangspunktet den samme som den frie plasmakonsentrasjonen. Dette indikerer at i tillegg til å hemme BTK på perifere celler, kan evobrutinib også hemme B-celler og myeloide celler som uttrykker BTK i CNS, noe som kan påvirke sykdomsprogresjonen til MS.

Danny Bar Zohar, MD, Global Head of Business Development hos Merck Healthcare, sa: “Generelt viser nåværende prekliniske og kliniske data at evobrutinib kan hemme MS-mekanismer involvert i sykdomsaktivitet og progresjon. I tillegg er sentralnervesystemet publisert og presentert. Egenskapene til systemgjennomtrengning og den svært høye BTK-belegget, disse funnene bekrefter ytterligere det store potensialet med evobrutinib i behandlingen av pasienter med multippel sklerose."

Den kjemiske strukturen til evobrutinib (bildekilde: medchemexpress.cn)

Multippel sklerose (MS) er en kronisk inflammatorisk sykdom i sentralnervesystemet og den vanligste ikke-traumatiske, deaktiverende nevrologiske sykdommen hos unge mennesker. Det anslås at omtrent 2,8 millioner mennesker over hele verden lider av multippel sklerose. Selv om symptomene kan variere, inkluderer de vanligste symptomene på MS tåkesyn, nummenhet eller prikking i ekstremiteter, og styrke- og koordineringsproblemer. Gjentakelsestypen av multippel sklerose er den vanligste.

Evobrutinib (M2951) er for tiden i klinisk utvikling for å utforske potensialet som en behandling for multippel sklerose (MS). Legemidlet er en oral, meget selektiv hemmer av Bruton' s tyrosinkinase (BTK). BTK spiller en viktig rolle i utviklingen og funksjonen til en rekke immunceller, inkludert B-lymfocytter og makrofager.

Evobrutinib er designet for å hemme store B-celleresponser, slik som spredning, frigjøring av antistoffer og cytokiner, uten å direkte påvirke T-celler. BTK-hemming antas å hemme celler som produserer autoantistoffer. Prekliniske studier har vist at BTK-hemming kan ha en terapeutisk effekt på visse autoimmune sykdommer. Foreløpig evaluerer det globale fase III kliniske utviklingsprosjektet evobrutinib for behandling av MS. Prosjektet inkluderer to sentrale fase III-studier, EVOLUTION RMS 1 og 2. Evobrutinib er for tiden i klinisk utvikling og er ikke godkjent av noe land.