Johnson & Johnson S1P1 regulator ponesimod søkte om notering, og fase III effekten beseiret Sanofi Aubagio (Aubajie)!

Johnson & Johnson (JNJ) 's Janssen Pharmaceuticals kunngjorde nylig at de har sendt inn en markedsføringsautorisasjonssøknad (MAA) til Det europeiske legemiddelkontoret (EMA) som søker godkjenning for behandling av voksne pasienter med tilbakevendende multippel sklerose (RMS).

ponesimod er en roman, oral, selektiv sphingosine-1-fosfat reseptor 1 (S1P1) modulator som funksjonelt hemmer aktiviteten til S1P protein og binder lymfocytter til lymfeknuter, og dermed redusere muligheten for å passere gjennom blodet Antall sirkulerende lymfocytter i hjernebarrieren. Hos pasienter med multippel sklerose (MS) kommer lymfocytter inn i hjernen og skader myelin (myelin). Myelin skjede er en beskyttende kappe som isolerer nerveceller. Myelin hylse skade kan bremse ned eller avslutte nerveledning og produsere nevrologiske symptomer og tegn på multippel sklerose.

Denne applikasjonen er basert på resultatene av en head-to-head fase III OPTIMAL studie (NCT02425644). Studien ble utført hos voksne pasienter med RMS og sammenlignet effekt, sikkerhet og tolerabilitet av ponesimod og Aubagio (kinesisk handelsnavn: Aubajie, vanlig navn: teriflunomid, teriflunomid). Aubagio er et oral stoff av Sanofi. Så tidlig som i september 2012 ble det godkjent av den amerikanske FDA for behandling av tilbakevendende multippel sklerose (RMS). Stoffet er et bransjeledende oral MS-stoff, som har overskredet oppført i 70 land og regioner. I Kina ble Aubagio (Aubagio) godkjent for notering i juli 2018, og er det første orale sykdomsmodifiserende stoffet godkjent for behandling av multippel sklerose i Kina.

Det er verdt å nevne at OPTIMUM studien er den første store head-to-head studien sammenligne to muntligmedisiner for RMS. Dataene viser at når det gjelder det primære endepunktet og flere sekundære endepunkter i studien, viste ponesimod (20 mg én gang daglig) overlegenhet sammenlignet med Aubagio (14 mg én gang daglig).

De spesifikke dataene er: (1) Når det gjelder det primære sluttpunktet, fra baseline til uke 108, sammenlignet med Aubagio-gruppen, ble den årlige tilbakefallsraten (ARR) for ponesimod-gruppen statistisk redusert med 30,5 % (ARR: 0,202 vs. 0,290, p = 0,0003). (2) Når det gjelder viktige sekundære endepunkter, i henhold til tretthetssymptomene og støtspørreskjemaet-tilbakefall multippel sklerose (FSIQ-RMS) score i uke 108, sammenlignet med Aubagio behandlingsgruppen, tretthet symptomene i ponesimod behandlingsgruppen var statistisk signifikant Reduksjon (gjennomsnittlig forskjell: -3,57, p = 0,0019). (3) Når det gjelder andre sekundære endepunkter, sammenlignet med behandlingsgruppen Aubagio, ble antall kombinerte isolerte aktive lesjoner (CUAL) i hjernen til behandlingsgruppen ponesimod signifikant redusert med 56 % (p<0.0001). (4)="" the="" safety="" of="" ponesimod="" observed="" in="" this="" study="" is="" consistent="" with="" the="" safety="" of="" previous="" studies="" and="" other="" known="" s1p="" receptor="" modulators.="" the="" most="" common="" adverse="" event="" (teae)="" during="" treatment="" in="" the="" ponesimod="" treatment="" group="" was="" alanine="" increased="" aminotransferase="" (alt),="" nasopharyngitis,="" headache,="" upper="" respiratory="" tract="">

Husseini Manji, global leder for nevrovitenskap ved Jensen R & D, sa: "Hos pasienter med multippel sklerose er tretthet fortsatt et utfordrende, men usynlig symptom. Resultatene av ponesimods forskning på å lindre dette symptomet, Vi oppmuntres også av resultatene av forskning på å redusere ny inflammatorisk skade og akkumulering av funksjonshemning. Vi ser frem til å jobbe tett med EMA for å bringe et nytt oral behandlingsalternativ til pasienter med tilbakevendende multippel sklerose i Europa. "

molekylær struktur av ponesimod (Kilde: medchemexpress)

Multippel sklerose (MS) er en kronisk sentralnervesystemet autoimmun inflammatorisk sykdom som rammer 2,3 millioner mennesker over hele verden og påvirker flere kvinner enn menn. Sykdommen er preget av demyelinasjon og tap av aksoner, noe som resulterer i nedsatt nervefunksjon og alvorlig funksjonshemning. Den viktigste undertypen av MS er relapsing multippel sklerose (RMS), som står for 85% av MS-pasienter, inkludert klinisk isolert syndrom (CIS), relapsing-remitting multippel sklerose (RRMS) og aktiv sekundær progresjon Multippel sklerose (SPMS). Tilbakefall er definert som nye, forverrede eller tilbakevendende nevrologiske symptomer som varer i mer enn 24 timer uten feber eller infeksjon. Tilbakefallet kan løses helt innen få dager eller uker, eller det kan føre til en kontinuerlig akkumulering av funksjonshemming og funksjonshemning.

I dag har sphingosine-1-fosfat (S1P) reseptorer blitt et viktig mål for utvikling av nye legemidler innen MS. I mars 2019 ble Novartis Mayzent (siponimod) godkjent av den amerikanske FDA for behandling av voksne pasienter med RMS, inkludert aktiv sekundær progressiv multippel sklerose (SPMS), relapsing-remitting multippel sklerose (RRMS), klinisk enslig syndrom (CIS). Det er verdt å nevne at Mayzent er det første behandlingsmedikamentet som er spesielt godkjent for pasienter med aktiv SPMS de siste 15 årene. Mayzents aktive farmasøytiske ingrediens er siponimod, som er en ny generasjon, selektiv sphingosin-1-fosfat (S1P) reseptormodulator som selektivt kan samhandle med S1P reseptor 1 (S1P1) og reseptor 5 (S1P5 ) Kombinere.

De regulatoriske søknadsdokumentene for den muntlige S1P-reseptormodulatoren ozanimod for behandling av RMS fra Xinji (som er kjøpt opp av Bristol-Myers Squibb) blir gjennomgått av den amerikanske FDA og EU EMA. Dette stoffet kan selektivt binde S1P1 og S1P5 med høy affinitet. Mekanismen er den samme som Novartis Mayzent. Den selektive bindingen av ozanimod til S1P1 antas å hemme migreringen av en bestemt undergruppe av aktiverte lymfocytter til det inflammatoriske området, noe som reduserer nivåene av sirkulerende T-lymfocytter og B-lymfocytter som kan føre til antiinflammatorisk aktivitet, og dermed lindre immunforsvaret fra å angripe nervemyelinhylsen . På grunn av den spesielle virkningsmekanismen til ozanimod, kan pasientens immunovervåkingsfunksjon opprettholdes. Kombinasjonen av ozanimod og S1PR5 kan aktivere spesielle celler i sentralnervesystemet, fremme myelin regenerering, og forhindre synaptiske defekter, som til slutt kan forhindre nerveskader. Under den kombinerte virkningen av å "redusere skade + styrke reparasjon", ozanimod har potensial til å forbedre symptomene på ulike immunsykdommer.

Det bør bemerkes at ozanimod tidligere ble avvist av den amerikanske FDA i februar 2018 på grunn av at den ikke-kliniske og kliniske farmakologikomponenten i New Drug Application (NDA) ikke er tilstrekkelig for en full gjennomgang. Dette regulatoriske tilbakeslaget har truffet ozanimod-prosjektet hardt, og har gitt konkurrenten Novartis en sjanse til å kjøre forbi. I mars 2019 sendte Xinji NDA til den amerikanske FDA og markedsføringsautorisasjonssøknaden (MAA) til EMA. Når det gjelder amerikansk regulering, vil FDA ta en endelig gjennomgang beslutning på mars 25 i år.

Hvis godkjent, ozanimod vil møte konkurranse fra en rekke orale legemidler, som Novartis 'Gilenya og Mayzent, Sanofi 's Aubagio, Bojian 's Tecfidera og Vumerity, Merck 's Mavenclad, og Roche 's årlige infusjon av bare 2 Antistoff narkotika Ocrevus. I tillegg til multippel sklerose utvikles ozanimod for tiden for en rekke immunoinflammatoriske indikasjoner, inkludert ulcerøs kolitt (UC) og Crohns sykdom (CD).