Bedre enn Pfizers bosutinib nådde Novartis oral behandling for leukemi det primære endepunktet i kliniske fase 3-studier

Novartis kunngjorde 26. august at den undersøkende behandlingen asciminib (ABL001) sammenlignet med Pfizer bosutinib (BOSULIF) vil behandle pasienter med Philadelphia-kromosompositiv kronisk myeloid leukemi (Ph + CML-CP) i den kroniske fasen på 24 uker. Den primære molekylære respons (MMR) har en statistisk signifikant fordel. Den foreløpige analysen av den kliniske fase 3-studien ASCEMBL nådde det primære endepunktet. Dette gjør Novartis mer håpefull til å vinne en ny legemiddelgodkjenning for å adressere utviklingen av legemiddelresistens og intoleranse i multilinjebehandling av kronisk myeloid leukemi (CML).

ASCEMBL er en multisenter, åpen, randomisert fase 3-klinisk studie, som tar sikte på å sammenligne de terapeutiske effektene av oral behandling med asciminib og bosutinib på voksne pasienter med kronisk fase Ph + CML-CP. Studien rekrutterte 234 pasienter med CML som hadde blitt behandlet med to eller flere tyrosinkinasehemmere (TKI), inkludert de som hadde mislyktes eller var intolerante mot nylig TKI-behandling. Pasientene ble tilfeldig delt inn i asciminib eller bosutinib oralt en gang daglig. Etter 24 uker vurderte forskerne reduksjonen i antall BCR-ABL-gener i pasientens' s blod for å definere MMR.

Novartis delte ikke mer spesifikke data, men planlegger å sende forsøksdataene til den kommende medisinske konferansen og legemiddelreguleringsbyråene. Det amerikanske FDA har gitt asciminib fast track-kvalifisering. I juni i år sa Novartis-sjef Vas Narasimhan at han forventer å sende inn en søknad om godkjennelse av legemiddel i første kvartal 2021.

For øyeblikket kan leger velge mellom Novartis's Gleevec og Tasigna, samt konkurrerende medisiner fra BMS og Pfizer for å behandle Ph + CML-CP-pasienter. De fleste pasienter lever fortsatt etter 10 års behandling, men sykdomsutvikling er fremdeles uunngåelig. risiko for. Selv om pasienter som er motstandsdyktige mot den første behandlingen kan bytte til en annen TKI, retter mange godkjente terapier seg mot det samme ATP-bindingsstedet på ABL1-kinasen. Likheten mellom disse terapiene betyr at mutasjoner i en region av kinasen kan gjøre flere legemidler ineffektive. Novartis utvikler flere forhåpninger om at det kan fylle gapet i dagens behandlingsmetoder.

Asciminib er en allosterisk hemmer som binder seg til myristoylstedet til BCR-ABL1-proteinet. BCR-ABL er et fusjonsgen dannet av onkogenet c-ABL på humant kromosom 9 og den grupperte regionen av brytpunkter på kromosom 22. Dannelsen av BCR-ABL vil fortsette å aktivere de tilsvarende tyrosinkinaser og forårsake unormal celleproliferasjon, som er et viktig mål for behandling av CML. Siden det første småmolekylære medikamentet imatinib (imatinib) rettet mot BCR-ABL ble lansert i 2001, har det imidlertid blitt funnet mer enn et dusin mutasjoner som T315I i målet, og legemiddelresistens har utviklet seg. Andre generasjons hemmere dasatinib og nilotinib har bedre effekt og er effektive mot de fleste mutasjoner, men er fremdeles ineffektive mot T315I-mutasjoner. Den nye generasjonen av BCR-ABL-hemmer bosutinib er fremdeles ineffektiv mot T315I-mutasjonen og vil forårsake nye mutasjoner.

Asciminib er forskjellig fra de for tiden godkjente ABL1-kinaseinhibitorene fordi det ikke binder seg til ATP-bindingsstedet til kinasen, men fungerer som en allosterisk inhibitor og binder seg til en tom lomme på et sted i kinase-domenet. Lommen er normalt opptatt av den myristoylerte N-terminalen til ABL1 (se figur nedenfor). Ved å binde seg til myristoylstedet kan stoffet etterligne effekten av myristat og gjenopprette inhiberingen av kinaseaktivitet. På grunn av den unike konformasjonen til myristoyl-lommen har asciminib bare høy selektivitet for ABL1 (og antagelig ABL2-kinase), og retter seg mot både naturlig og mutant BCR-ABL1, inkludert T315I-mutanten.

En tidligere tidligere studie viste at asciminib er aktivt hos CML-pasienter som tidligere har vært resistente mot TKI eller har uakseptable bivirkninger og har fått et stort antall behandlinger (inkludert pasienter som har mislyktes med ponatinib-behandling og har T315I-mutasjoner). I tillegg har asciminib kombinert med imatinib vist lovende initial effekt hos CML-pasienter som tidligere har fått to eller flere TKI-behandlinger og har utviklet resistens eller intoleranse, og har god sikkerhet og toleranse.

I første halvår i år oppnådde Novartis Tasigna nesten 1 milliard dollar i salg, og Gleevec oppnådde 617 millioner dollar i omsetning. Pfizer Bosulif oppnådde også et salg på 213 millioner dollar i første halvår i år, en økning på 20% fra samme periode i 2019. Disse dataene viser at markedets etterspørsel etter CML fremdeles ikke er oppfylt. Asciminib gjennomgår for tiden flere kliniske studier i håp om å hjelpe pasienter med multilinjebehandling over CML. Hvis Novartis kan lansere legemidlet som et fordelaktig førstelinjebehandlingsalternativ, vil forretningsmulighetene økes kraftig.