Amerikansk FDA godkjenner Amgen Lumakras: Verdens første KRAS-målrettet terapi

Amgen (AMGEN) kunngjorde nylig at den amerikanske mat- og medikamentadministrasjonen (FDA) har godkjent det målrettede antikreftmedikamentet Lumakras (sotorasib, AMG 510), som er en KRASG12C-hemmer for behandling av minst en som tidligere har fått A systemisk behandling og FDA-godkjent testmetode bekreftet tilstedeværelsen av KRAS G12C-mutasjoner, lokalt avansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) hos voksne pasienter. Lumakras oppnår akselerert godkjenning basert på dataene for den totale responsfrekvensen (ORR) og varigheten av responsen (DoR), og fortsatt godkjenning for denne indikasjonen vil avhenge av verifisering og beskrivelse av kliniske fordeler i bekreftende kliniske studier.

Det er verdt å nevne at Lumakras er den første KRAS-målrettede behandlingen som er godkjent etter nesten 40 års forskning. Det er det første og eneste målet som er godkjent for behandling av lokalt avanserte eller metastatiske NSCLC-pasienter med KRAS G12C-mutasjoner. Til terapi. Det er 2,2 millioner nylig diagnostiserte tilfeller av lungekreft over hele verden hvert år, og NSCLC står for omtrent 84%. KRAS-mutasjoner utgjør omtrent 25% av NSCLC-mutasjoner; blant dem er KRAS G12C en av de vanligste drivermutasjonene i NSCLC, og har nå blitt et" medisinert" mål. I USA bærer omtrent 13% av ikke-squamous NSCLC-pasienter KRAS G12C-mutasjonen.

Den aktive farmasøytiske ingrediensen i Lumakras er sotorasib, som er den første KRAS G12C-hemmeren som går inn i klinisk utvikling. I begynnelsen av desember 2020 innvilget den amerikanske FDA sotorasib Breakthrough Drug Qualification (BTD) og Real-time Oncology Review Qualification (RTOR). I slutten av januar 2021 ble sotorasib tildelt kvalifisering gjennombruddsbehandling av Center for Drug Evaluation (CDE) fra National Medical Products Administration (NMPA) i Kina. Dette er første gang Amgen har sendt inn et" gjennombruddsterapi" sertifisering søknad i Kina, og det er også den første" gjennombruddsterapi medisin" sertifiseringsapplikasjon siden den nådde et strategisk samarbeid med BeiGene.

Mens FDA godkjente Lumakras, godkjente FDA også to diagnostiske produkter QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR-sett (QIAGEN GmbH) og Guardant360 CDx (Guardant Health). QIAGEN GmbH' s produkter oppdager tumorvev, og Guardant Health' s produkter brukes til å oppdage plasmaprøver for å avgjøre om Lumakras er egnet for pasientbehandling. Hvis mutasjonen ikke blir oppdaget i plasmaprøven, bør pasienten' s svulst testes.

David M. Reese, konserndirektør for forskning og utvikling i Amgen, sa: “FDAs godkjennelse av Lumakras er et gjennombruddsøyeblikk for ikke-småcellet lungekreftpasienter med KRAS G12C-mutasjoner. En målrettet terapi for mutasjoner som det var vanskelig å forutsi før. KRAS har utfordret kreftforskere i mer enn 40 år, og mange anser det for å være &, ubrukelig." For forskere fra Amgen og forskere i kliniske studier Lumakras utviklingsprosjekt er et løp mot kreft. Fra den første pasienten som tok stoffet til den nåværende amerikanske myndighetsgodkjenningen, har de med suksess brakt dette nye legemidlet til pasienter på mindre enn 3 år."

Rektor etterforsker Bob T.Li fra Memorial Sloan Kettering Cancer Center sa:" Lumakras representerer et gjennombrudd innen onkologi og vil endre behandlingsmodellen for KRAS G12C mutasjonspositive NSCLC pasienter. Prognosen for NSCLC-pasienter som har utviklet seg etter å ha fått førstelinjebehandling Dårlig, med begrensede behandlingsmuligheter tilgjengelig. Lumakras er den første KRAS-målrettede behandlingen som er godkjent etter nesten 40 års forskning, og vil gi disse pasientene et nytt alternativ."

Denne godkjenningen er basert på de positive resultatene fra kohorten av pasienter med avansert NSCLC i fase II CodeBreaK 100-studien. Denne studien er den største kliniske studien som noensinne er utført i en pasientpopulasjon som bærer KRAS G12C. Data fra en kohort på 124 pasienter med KRAS G12C mutasjonspositiv NSCLC som har gjennomgått immunterapi og / eller cellegiftprogresjon viser at Lumakras har god effekt og toleranse.

I denne kohorten var den objektive responsraten (ORR, andelen pasienter med tumorstørrelsesreduksjon ≥ 30%) av oral 960 mg Lumakras en gang daglig 36% (95% KI: 28-45), 81% (95% KI : 73- 87) av pasientene oppnådde sykdomskontroll (andelen pasienter som oppnådde fullstendig remisjon, delvis remisjon og stabil sykdom i mer enn 3 måneder). Median responstid (DoR) var 10 måneder. De vanligste bivirkningene (≥20%) var diaré, muskel- og skjelettsmerter, kvalme, tretthet, levertoksisitet og hoste. Ni prosent av pasientene opplevde bivirkninger som førte til permanent seponering av legemidlet.

Den tidligere annonserte utforskende analysen viste også at Lumakras' oppmuntrende tumorrespons ble observert i en serie biomarkørundergrupper, inkludert pasienter med negative eller lave nivåer av PD-L1-ekspresjon og pasienter med STK11-mutasjoner. Denne ko-mutasjonen er assosiert med den dårlige prognosen for NSCLC-pasienter som mottar kontrollpunkthemmere og cellegift.

For tiden gjennomfører Amgen en global fase 3 randomisert, positiv kontrollert studie (CodeBreaK 200) for å sammenligne Lumakras med docetaxel cellegift hos pasienter med KRAS G12C mutant NSCLC.

sotorasib (AMG510) kjemisk struktur

KRAS G12C er den vanligste KRAS-mutasjonen i NSCLC. I USA har omtrent 13% av pasienter med NSCLC-adenokarsinom KRAS G12C-mutasjoner, og omtrent 25 000 nye pasienter diagnostiseres som NSCLC med KRAS G12C-mutasjoner hvert år. For pasienter med KRAS G12C-mutant NSCLC som har mislyktes i førstelinjebehandling, er behandlingsalternativene svært begrensede, og det er svært høye uoppfylte medisinske behov. For andre linje KRAS G12C-mutante NSCLC-pasienter er den nåværende behandlingseffekten ikke ideell, remisjonsgraden er 9-18%, og den mediane progresjonsfri overlevelse (PFS) er bare ca 4 måneder.

KRAS er en av de første onkogenene som ble oppdaget. Dens mutasjoner er til stede i omtrent en fjerdedel av humane svulster. Det er et av de mest tydelige målene innen utvikling av onkologiske legemidler. Dessverre, til tross for de lovende utsiktene, har KRAS nesten ikke klart å erobre lenge. Dette er fordi proteinet er en uformell, nesten sfærisk struktur uten åpenbare bindingssteder, og det er vanskelig å syntetisere et målrettet bindingssted. Og hemme den aktive forbindelsen. Dette gjør også KRAS til et synonym for" ute av stand til å medisinere" mål innen forskning og utvikling av medikamenter.

Sotorasib (AMG 510) er en av de første små molekylinhibitorene som målrettet mot KRAS og gikk inn i menneskelig klinisk utvikling. Det kan målrette mot KRAS-proteinet som bærer G12C-mutasjonen. Sotorasib hemmer spesifikt og irreversibelt sin proproliferasjonsaktivitet ved å låse G12C-mutant KRAS-protein i en ikke-aktivert BNP-bindende tilstand.

Ved å utvikle sotorasib har Amgen påtatt seg en av de alvorligste utfordringene innen kreftforskning de siste 40 årene. Sotorasib er den første KRASG12C-hemmeren som kommer inn på klinikken. Foreløpig blir CodeBreaK, det mest omfattende kliniske prosjektet, utforsket i 10 legemiddelkombinasjoner på 4 kontinenter rundt om i verden. På litt over 2 år har CodeBreaK-prosjektet også etablert det mest inngående kliniske datasettet, og forsket på mer enn 800 pasienter med 13 svulsttyper.