Verdens første Siderophore Cephalosporin Fetroja (cefiderocol) ble godkjent av USA for å behandle nosokomial lungebetennelse (NP)!

Det japanske farmasøytiske selskapet Shionogi kunngjorde nylig at den amerikanske mat- og medisinadministrasjonen (FDA) har godkjent en supplerende ny legemiddelapplikasjon (sNDA) for det nye antibakterielle legemidlet Fetroja (cefiderocol) for behandling av voksne pasienter 18 år og eldre Sykehuservervet bakteriell lungebetennelse (HABP) og ventilatorassosiert bakteriell lungebetennelse (VABP) forårsaket av følgende følsomme gramnegative bakterier: Acinetobacter baumannii-kompleks, Escherichia coli, Enterobacter cloacae-kompleks, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens. Voksne pasienter.

HABP og VABP blir noen ganger referert til som nosokomial lungebetennelse (NP). Dette er en av de vanligste nosokomiale infeksjonene. Økende tilfeller er forårsaket av patogener som er vanskelige å behandle, fra fase III-APEKS-NP-studien. Resultatene viser at Fetroja kan brukes som et ekstra alternativ for behandling av HABP og VABP forårsaket av multiresistente gramnegative bakterier.

Fetroja er det første antibiotikumet med sideroforfunksjon som får godkjenning fra myndighetene, som kan overvinne flere resistensmekanismer av gramnegative bakterier mot antibiotika. I USA ble Fetroja godkjent i november 2019 for behandling av voksne pasienter 18 år og eldre med begrensede eller ingen behandlingsalternativer for behandling av komplekse urinveisinfeksjoner (CUTIs, inkludert: Pyelonefritt): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae , Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae komplekse bakterier. I EU ble Fetcroja (cefiderocol) godkjent i april i år for voksne pasienter (18 år og eldre) med begrensede behandlingsmuligheter for å behandle infeksjoner forårsaket av aerobe gramnegative bakterier.

Cefiderocol er verdens' s første siderophore cephalosporin som bruker bakteriene' s eget jernabsorpsjonssystem for å komme inn i bakterieceller på en måte som ligner på" Trojan hest." Cefiderocol har omfattende in vitro antibakteriell aktivitet mot bredspektrede aerobe gramnegative patogener.

Data fra multinasjonale cefiderocol-overvåkingsstudier viser at cefiderocol er effektiv mot bredspektrede aerobe gramnegative patogener in vitro (inkludert alle de tre viktigste prioriterte patogenene oppført av Verdens helseorganisasjon: karbapenemresistent Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, ildfast karbapenemresistent Enterobacter ) og Stenotrophomonas maltophilia har et bredt spekter av potente hemmende effekter. I tillegg er cefiderocol også resistent mot en rekke resistente enzymer (slik som utvidet spektrum β-laktamase [ESBL], AmpC β-laktamase [AmpC], serinkarbapenemase og metallkarbapenemase). Disse bakteriene har sterk in vitro antibakteriell aktivitet.

Denne utvidede indikasjonsgodkjenningen er basert på resultatene av fase III APEKS-NP-studien. Dette er en internasjonal multisenter, dobbeltblind, randomisert, ikke-underlegenhetsstudie for å evaluere behandlingen av cefiderocol forårsaket av gram-positive patogener, inkludert sykehuservervet bakteriell lungebetennelse (HABP), ventilatorassosiert bakteriell lungebetennelse (VABP)) , effekten og sikkerheten til nosokomial lungebetennelse (NP) inkludert helserelatert bakteriell lungebetennelse (HCABP). I studien ble pasientene tilfeldig fordelt i forholdet 1: 1 og fikk cefiderocol (hver 8. time, intravenøs infusjon på 2 g innen 3 timer hver gang) eller høydose meropenem (hver 8. time, innen 3 timer hver gang) Intravenøs infusjon 2g), sykehusinnleggelse i 7-14 dager. I tillegg fikk de to behandlingsgruppene linezolid i minst 5 dager for å gi dekning for meticillinresistent Staphylococcus aureus (MRSA) og gramnegative bakterier. Sikkerhet undersøkes 28 dager etter avsluttet behandling, med mindre det er vedvarende alvorlige bivirkninger.

Resultatene viste at studien nådde det ikke-underlegne primære endepunktet: i den modifiserte intention-to-treat (mITT) -gruppen, den 14. dagen etter studiestart, cefiderocol-behandlingsgruppen og høydose meropenbehandling gruppen hadde dødelighet av alle årsaker (ACM) har ikke-underlegenhet (ACM: 12,4% [18/145] mot 11,6% [17/146]; forskjell: 0,8, 95% KI: 6,6, 8,2). I tillegg, sammenlignet med høydose meropenem, oppnådde cefiderocol også en rekke viktige sekundære endepunkter, inkludert det kliniske resultatet ved et kurebesøk (test-of-cure, TOC, definert som 7 dager etter avsluttet behandling) (64,8% vs. 66,7%); Forskjell: -2,0, 95% KI: -12,5, 8,5) og mikrobiell utryddelsesrate (47,6% mot 48%; Forskjell: -1,4, 95% KI: -13,5, 10,7), dødelighet av alle årsaker (21,0) den 28. dag% mot 20,5%; Forskjell: 0,5, 95% KI: -8,7, 9,8).

I tillegg viste studieresultatene også at den kliniske kurhastigheten til hovedmålpatogenet i den modifiserte intention-to-treat (mITT) -gruppen i cefiderocol-behandlingsgruppen og høydose-meropen-behandlingsgruppen var lik: Klebsiella pneumoniae (64,6 % [31/48] mot 65,9% [29/44]; forskjell: -1,3, 95% KI: -20,8, 18,1), Escherichia coli (63,2% [12/19] mot 59,1% [13/22]; forskjell : 4,1, 95% KI: -25,8, 33,9), Pseudomonas aeruginosa (66,7% [16/24] mot 70,8% [17/24]; forskjell: 4,2, 95% KI: -30,4, 22,0), Bowmans immobilitet Bacillus ( 52,2% [12/23] mot 58,3% [14/24]; forskjell: -6,2, 95% KI: -34,5, 22,2).

I studien ble ingen andre sikkerhetssignaler observert. Forekomsten av bivirkninger (TEAE) mellom behandlingsgruppen cefiderocol og den høydose meropenembehandlingsgruppen var lik: TEAE (87,8% mot 86. 0%), alvorlige bivirkninger under behandlingen (SAE: 36,5% vs. 30,0%), medikamentrelatert SAE (2,0% mot 3,3%), seponering på grunn av TEAE (8,1% mot 9,3%), TEAE førte til døden (26,4% mot 23,3%).

Molekylær struktur av cefiderocol (bildekilde: eBiochemicals)

Den aktive farmasøytiske ingrediensen i Fetroja er cefiderocol, som er en ny type siderophore cephalosporin. Den har en unik mekanisme for å trenge gjennom cellemembranen til gramnegative bakterier (inkludert multiresistente bakterier) og kan overvinne karbapenemer. Den unike evnen til de tre hovedmekanismene for medikamentresistens (endring av porinekanal, β-laktamaseinaktivering, overproduksjon av efflukspumpe). Cefiderocol binder seg til jernjern og blir aktivt transportert inn i bakterieceller gjennom cellemembranens ytre membran gjennom bakteriell jerntransportør. Denne trojanske hestestrategien gjør at cefiderocol kan nå høyere konsentrasjoner i bakteriecelleperiplasma, binde seg til penicillinbindende protein i det periplasmatiske rommet og hemme bakteriell celleveggsyntese.

In vitro-studier har vist at cefiderocol har sterk aktivitet mot alle gramnegative bakterier med høyest prioritet identifisert av Verdens helseorganisasjon (WHO), inkludert de viktigste karbapenemresistente gramnegative ikke-gjærende Acinetobacter baumannii og aeruginosa Pseudomonas, ildfast karbapenem -resistent Enterobacteriaceae. Cefiderocol er utviklet for bruk i sykdommer med høy dødelighet og alvorlige medisinske behov.

Antibiotikaresistens (AMR) er en presset helsebyrde. Bare i USA og Europa dør 56.000 mennesker av antibiotikaresistente infeksjoner hvert år. Hvis det ikke blir gjort noen tiltak, vil 10 millioner mennesker dø av antibiotikaresistente infeksjoner hvert år. Innen 2050 vil den globale økonomiske byrden være 100 billioner amerikanske dollar.

Basert på den unike måten å trenge inn i celleveggen til gramnegative bakterier og evnen til å overvinne bakteriene' s flere resistensmekanismer mot antibiotika, vil Fetroja bidra til å fylle et veldig viktig, uoppfylt medisinsk behov etter at det blir offentliggjort.