Den amerikanske FDA godtar en ny generasjon PI3Kδ-hemmer / ny CD20 monoklonal antistoffkombinasjon (umbralisib + Ukoniq)!

TG Therapeutics er et biofarmasøytisk selskap dedikert til utvikling av innovative terapier for B-celleformidlede sykdommer. Nylig kunngjorde selskapet at US Food and Drug Administration (FDA) har godtatt en biologisk lisenssøknad (BLA) for ublituximab, kombinert med Ukoniq (bumbralisi) (U2-program), for behandling av kronisk lymfatisk leukemi (CLL) og liten celler Pasienter med lymfom (SLL). FDA har utpekt" Prescription Drug User Fees Act" (PDUFA) måldato 25. mars 2022. FDA varslet også selskapet om at det foreløpig ikke planlegger å innkalle til et rådgivende komitémøte for å diskutere denne søknaden.

Hvis godkjent, vil U2-regimet gi et nytt, cellegiftfritt regime for pasienter med tilbakefall / ildfast (behandlet) CLL / SLL som ikke tidligere har fått behandling (innledende behandling) og tidligere har fått behandling. I U2-protokollen er ublituximab et nytt glykoteknisk anti-CD20 monoklonalt antistoff som retter seg mot en unik epitop av CD20-antigenet på modne B-lymfocytter. Ukoniq er en oral, ny generasjons PI3Kδ-hemmer en gang daglig, som unikt hemmer CK1-ε, noe som kan gjøre det mulig å overvinne noen av toleranseproblemene forbundet med første generasjons PI3Kδ-hemmer.

I februar 2021 mottok Ukoniq (umbralisib, 200 mg tabletter) akselerert godkjenning fra det amerikanske FDA for behandling av: (1) Pasienter som har fått minst en type tilbakefall eller ildfast marginal sone lymfom (MZL) basert på et anti-CD20 diett (2) Voksne pasienter med tilbakefall eller ildfast follikulært lymfom (FL) som har fått minst 3 systemiske behandlinger. Når det gjelder medisiner, er den anbefalte dosen Ukoniq 800 mg (4 tabletter), tatt en gang daglig oralt sammen med mat.

Det er verdt å nevne at Ukoniq er den første og eneste orale, en gang daglig, fosfoinositid-3-kinase δ (PI3K-δ) og kaseinkinase 1 godkjent for behandling av tilbakefall / ildfast MZL og FL. -ε (CK1-ε) dobbel inhibitor.

U2 BLA er basert på de positive resultatene av den globale fase III UNITY-CLL-studien. Studien ble utført hos pasienter med tidligere ubehandlet (innledende behandling) og tilbakefall / ildfast (behandlet) kronisk lymfatisk leukemi (CLL). Den evaluerte effekten og sikkerheten til U2-regimet og sammenlignet den med obinutuzumab + klorambucil. Skjemaet (O + Chl) ble sammenlignet. Forsøket ble utført i samsvar med SPA-avtalen (Special Program Evaluation) som ble inngått med FDA.

De detaljerte dataene fra studien ble kunngjort på American Society of Hematology (ASH) årsmøte i desember 2020. Resultatene viste at studien nådde det primære endepunktet: Ifølge den uavhengige vurderingskomiteen (IRC) vurdering, en median oppfølging på 36,7 måneder, sammenlignet med O + Chl-behandlingsgruppen, hadde U2-behandlingsgruppen en statistisk signifikant progresjonsfri overlevelse (PFS). Signifikant forbedring i signifikans (median PFS: 31,9 måneder mot 17,9 måneder; HR=0,546; p<>

Det er spesielt verdt å nevne at forbedringen i PFS av U2-regimet sammenlignet med O + Chl-regimet var konsistent i alle testede undergrupper, inkludert nybehandlede pasienter (median PFS: 38,5 måneder mot 26,1 måneder, HR=0,482 ) Og tilbakefall / ildfaste pasienter (median PFS: 19,5 måneder mot 12,9 måneder, HR=0,601).

I tillegg var den totale responsraten (ORR) for U2-gruppen signifikant høyere enn den for O + Chl-gruppen (ORR: 83,3% mot 68,7%; p< 0,001).="" når="" det="" gjelder="" median="" eksponeringstid="" på="" 21="" måneder,="" for="" u2-gruppen,="" er="" alvorlighetsgraden="" av="" de="" fleste="" bivirkningene="" (ae)="" grad="" 1="" eller="" 2,="" og="" det="" er="" relativt="" mellom="" den="" nybehandlede="" og="" behandlede="" pasientens="">

Kronisk lymfatisk leukemi (CLL) er den vanligste typen voksen leukemi. Det anslås at i 2020 vil 45 000 nye tilfeller av CLL bli diagnostisert over hele verden. Selv om symptomene og tegnene på CLL kan forsvinne en stund etter den første behandlingen, anses sykdommen som uhelbredelig, og mange pasienter vil trenge ytterligere behandling på grunn av tilbakefall av ondartede celler.

Ublituximab er en ny type glykoteknisk anti-CD20 monoklonalt antistoff som retter seg mot en unik epitop av CD20-antigen på modne B-lymfocytter. Denne epitopen er forskjellig fra mange CD20 monoklonale antistoffer som for tiden er på markedet, inkludert ofatumumab, ocrelizumab / rituximab, obinutuzumab (GA101). Foreløpig er ublituximab i fase III klinisk utvikling for behandling av CLL og multippel sklerose (MS).

Umbralisib er en dobbeltvirkende hemmer av PI3Kδ og CK-1ε, som kan gjøre det mulig å overvinne noen av toleranseproblemene knyttet til den første generasjonen av PI3Kδ-hemmere. Fosfatidylinositol-3-kinase (PI3K) er en klasse enzymer involvert i celleproliferasjon og overlevelse, celledifferensiering, intracellulær transport og immunitet og andre cellulære funksjoner. PI3K har fire undertyper (α, β, δ og γ), deriblant δ-undertypen uttrykkes sterkt i celler av hematopoietisk opprinnelse og er ofte assosiert med B-celleassosiert lymfom.

Umbrasib har nanomolar styrke for deltaundertypen til PI3K, og har høy selektivitet for alfa-, beta- og gamma-undertypene. Umbralisib hemmer også unikt kaseinkinase 1-ε (CK1-ε), som kan ha en direkte antikrefteffekt, og kan også modulere T-celleaktivitet assosiert med immunmedierte bivirkninger observert i tidligere PI3K-hemmere.

De for tiden godkjente PI3Kδ-hemmere er relatert til autoimmunmediert toksisitet, for eksempel levertoksisitet, lungetoksisitet og kolitt. Sammenlignet med godkjente PI3K-hemmere, kan den spesifikke forskjellen til umbralisib, dens unike hemmende effekt på CK1-ε, og dens unike og patenterte kjemiske struktur ha forskjellige egenskaper i PI3K-hemmerklassen.