Den nye generasjonen PI3Kδ-hemmer / Ny CD20 monoklonalt antistoffkombinasjon (umbralisib + Ublituximab) klinisk suksess i fase III!

TG Therapeutics er et biofarmasøytisk selskap dedikert til å utvikle innovative behandlinger for pasienter med B cellemedierte sykdommer. Nylig annonserte selskapet de positive topplinjeresultatene av den globale fase III UNITY-CLL-testen. Studien ble utført hos pasienter som ikke tidligere hadde fått behandling (primærbehandling) og residiverende /refraktær (behandlet) kronisk lymfatisk leukemi (KLL), og evaluerte effekten og sikkerheten til det kombinerte regimet til umbralisib og ublituximab (U2), og sammenlignet med obinutuzumab + klorambucil-løsningen.

Rettssaken ble gjennomført under Special Program Evaluation (SPA) avtale med FDA. Resultatene viste at studien hadde nådd det primære endepunktet i den forhåndsspesifiserte interimanalysen: Ifølge den uavhengige vurderingsutvalget (IRC)-vurderingen, sammenlignet med obinutuzumab + klorambucilbehandlingsgruppen, hadde Behandlingsgruppen U2 ingen progresjon av overlevelse (PFS) En statistisk signifikant forbedring (p<0.0001) was="" achieved,="" and="" treatment="" benefits="" were="" observed="" in="" both="" the="" previously="" untreated="" (initial="" treatment)="" and="" relapsed="" refractory="" (treated)="" cll="" patient="">

På grunn av sin utmerkede effekt, vil studien bli avsluttet tidlig på anbefaling fra Independent Data Safety Monitoring Board (DSMB). Ifølge dataene fra studien planlegger TG å sende inn et U2-regime for regulatoriske applikasjoner for KLL-pasienter som ikke tidligere har fått behandling (innledende behandling) og residiverende / refraktære (behandlede) KLL-pasienter innen utgangen av 2020.

Umbralisib er en oral, en gang daglig, ny generasjon PI3Kδ hemmer som unikt hemmer CK1-ε, som kan tillate det å overvinne noen av toleranseproblemene forbundet med den første generasjonen PI3Kδ hemmer. ublituximab er et nytt glykokonstruert anti-CD20 monoklonalt antistoff som retter seg mot en unik epitop av CD20-antigen på modne B-lymfocytter.

Hvis godkjent, U2 vil gi en ny, ikke-kjemoterapi diett for KLL pasienter som ikke tidligere har fått behandling (innledende behandling) og KLL pasienter som har mislyktes eller tilbakefall til tidligere behandlinger.

Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) er den vanligste typen voksen leukemi. Det er anslått at i 2020, mer enn 20.000 nye tilfeller av CLL vil bli diagnostisert i USA. Selv om symptomene på KLL kan forsvinne en stund etter den første behandlingen, anses sykdommen uhelbredelig, og mange mennesker vil kreve ytterligere behandling på grunn av tilbakefall av ondartede celler.

John Gribben, MD, professor i medisinsk onkologi, Barts Cancer Institute, London, STORBRITANNIA, sa: "Vi er veldig glade for å se at denne viktige studien er i første linje og tilbakefall / refraktær CLL pasienter Kombinasjonen av umbralisib og ublituximab har oppnådd positive resultater. I dag markerer 's resultater den første vellykkede kliniske fase III-studien basert på PI3Kδ behandlingsregimet i CLL pasientpopulasjonen, inkludert pasienter som ikke tidligere har fått behandling. I dag er CLL fortsatt Det er ingen kur, og det er fortsatt et presserende behov for nye behandlingsalternativer, spesielt de som gir forskjellige mekanismer og trygge behandlingsalternativer. "

ublituximab er en ny type glykokonstruert anti-CD20 monoklonalt antistoff som retter seg mot det unike epitopen til CD20-antigen et modent B-lymfocytter. Dette epitopet er forskjellig fra mange CD20 monoklonale antistoffer som for tiden er på markedet, inkludert ofatumumab, okrelizumab / rituksimab, obinutuzumab (GA101).

For tiden er ublituximab i fase III klinisk utvikling for behandling av multippel sklerose (MS) og kronisk lymfatisk leukemi (KLL).

Umbralisib er en dobbeltvirkende hemmer av fosforiositid-3-kinase δ (PI3Kδ) og casein kinase 1ε (CK-1ε), som kan tillate det å overvinne noen av toleranseproblemene forbundet med førstegenerasjons PI3Kδ hemmere. Fosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) er en klasse av enzymer involvert i ulike cellulære funksjoner som cellespredning og overlevelse, celledifferensiering, intracellulær transport og immunitet. PI3K har fire undertyper (α, β, δ og γ), hvorav δ undertype er sterkt uttrykt i celler av hematopoietisk opprinnelse, ofte forbundet med B-celle-assosiert lymfom.

Umbrasib har nanomolær styrke mot δ-undertypen av PI3K, og har høy selektivitet til undertypene α, β og γ. Umbralisib hemmer også entydig kaseinkinase 1-ε (CK1-ε), som kan ha en direkte anti-krefteffekt, og kan også modulere T-celleaktivitet forbundet med immunmedierte bivirkninger som tidligere er observert i PI3K-hemmere.

De nåværende godkjente PI3Kδ-hemmerne er forbundet med autoimmunitetsmediert toksisitet, som hepatotoksisitet, lungetoksisitet og kolitt. Sammenlignet med de godkjente PI3K-hemmerne kan umbralisibs spesifikke forskjeller, denunike hemmende effekten på CK1-ε og dens unike og patenterte kjemiske struktur ha differensierte egenskaper i PI3K-hemmerklassen.

I januar i år begynte TG å sende inn en ny søknad om narkotika (NDA) til den amerikanske FDA, som søkte akselerert godkjenning av umbralisib for pasienter med tidligere behandlet marginal sonelymfom (MZL) og follikulært lymfom (FL).

Tidligere har FDA gitt fire foreldreløse narkotikakvalifikasjoner (ODD) for umbralisib, inkludert FL og alle tre MZLs (lymfeknuter, ekstramfeknuter og milt MZL). I tillegg ga FDA umbralisib en gjennombruddskvalifikasjon (BTD) for behandling av voksne pasienter med tilbakefall eller refraktær MZL som tidligere hadde fått minst én anti-CD20-behandling.