Inhibitoren Iptacopan er effektiv for behandling av paroksysmal nattlig hemoglobinuri (PNH)!

Novartis kunngjorde nylig dataene fra en fase 2 klinisk studie (NCT03896152) av iptacopan (LNP023) ved behandling av paroksysmal nattlig hemoglobinuri (PNH). Resultatene viste at hos PNH-pasienter som ikke tidligere hadde fått en C5-hemmer, reduserte iptacopan monoterapi i 12 uker signifikant intravaskulær og ekstravaskulær hemolyse, og de fleste pasientene oppnådde rask og langvarig forbedring uten blodtransfusjon. I denne studien var iptacopan godt tolerert og det var ingen uventede sikkerhetsfunn.

De nye forskningsresultatene viser potensialet til iptacopan som monoterapi for PNH. Resultatene av en annen åpen fase II-studie (NCT03439839) tidligere publisert i" Lancet Hematology" viste at PNH med aktiv hemolyse etter mottatt standardbehandling (C5-hemmer Soliris [eculizumab]) Hos pasienter forbedret iptacopan som tilleggsbehandling signifikant den hematologiske responsen og biomarkører for sykdomsaktivitet. Denne fordelen fortsatte å opprettholdes hos pasienter som avsluttet behandlingen med Soliris.

PNH er en sjelden, livstruende blodsykdom preget av komplementdrevet hemolyse, trombose og nedsatt benmargsfunksjon, noe som fører til anemi, tretthet og andre svekkende symptomer som kan påvirke pasientens livskvalitet alvorlig. Til tross for bruk av dagens anti-C5 standard behandlingsterapier for behandling, er en stor andel av PNH-pasientene fortsatt anemiske og avhengige av blodoverføringer.

Den kjemiske strukturen til iptacopan

iptacopan er en førsteklasses, oral, potent, selektiv, liten molekyl og reversibel faktor B-hemmer. Faktor B er en sentral serinprotease i den alternative veien til komplementsystemet. I dag utvikles iptacopan for behandling av noen nyresykdommer som er involvert i komplementsystemet og har betydelige udekkede behov, inkludert paroksysmal nattlig hemoglobinuri (PNH), IgA nefropati (IgAN), C3 glomerulær sykdom (C3G), Atypisk hemolytisk uremisk syndrom (aHUS), membranøs nefropati (MN).

Nylig publiserte fase II -data viste at behandling av IgAN med iptacopan reduserte proteinuri og stabiliserte nyrefunksjonen, og behandling av C3G reduserte nedgangshastigheten til estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) og stabilisert nyrefunksjon.

iptacopan er den mest avanserte eiendelen i rørledningen for nyresykdom i Novartis, og målet er komplementalternativveien, som er en sentral driver for komplementdrevet nyresykdom (CDRD). Tidligere har iptacopan fått Orphan Drug Designation (ODD) for behandling av PNH og C3G av den amerikanske FDA og EU EMA, ODD for behandling av IgAN av EMA, gjennombruddsmedisinsk betegnelse (BTD) for behandling av PNH av FDA og C3G av EMA Priority Drug Eligibility (PRIME).

Komplementaktiveringskaskade-PNH terapimodulasjonsmål

NCT03896152 er en multi-country, multi-center, open-label, randomized, 2-cohort, dose-range phase 2 study. Det ble utført hos 13 voksne pasienter med PNH som hadde aktiv hemolyse i løpet av de første 3 månedene og ikke mottok komplementundertrykkende behandling. Effekt, sikkerhet, farmakokinetikk/farmakodynamikk av iptacopan som monoterapi.

Resultatene viste at alle pasientene som fullførte 12 ukers behandling (n=11) nådde det primære endepunktet: laktatdehydrogenase (LDH) ble redusert med minst 60%. LDH er en biomarkør for intravaskulær hemolyse. Viktigere, bortsett fra én pasient som mottok en enkelt røde blodlegemer (RBC), hadde resten av pasientene ikke blodoverføring i løpet av 12-ukers behandlingsperiode. Pasientens andre biomarkører for hemolyse viste også forbedring, med en signifikant økning i andelen PNH RBC, noe som indikerte at både intravaskulær og ekstravaskulær hemolyse var fullstendig kontrollert.

I løpet av 12 ukers behandlingsperiode ble det ikke rapportert om alvorlige bivirkninger eller tromboemboliske hendelser, og det oppsto ingen uventede sikkerhetsresultater. To pasienter avbrøt behandlingen med iptacopan før de avsluttet 12 ukers behandling: Den ene pasienten skyldtes ikke-alvorlig hodepine, og den andre pasienten skyldtes en lege' på grunn av en forverring av eksisterende nøytropeni. De vanligste bivirkningene var hodepine (31%), ubehag i magen (15%), forhøyet alkalisk fosfatase i blodet (15%), hoste (15%), orofaryngeal smerte (15%), feber (økt kroppstemperatur); 15%), øvre luftveisinfeksjon (15%).

John Tsai, leder for global legemiddelutvikling og medisinsk sjef i Novartis, sa:" PNH er en sjelden, livstruende blodsykdom som krever nye behandlingsalternativer. Disse positive resultatene styrker iptacopan ytterligere som en lovende oral monoterapi. Potensiell. Vi er glade for å fortsette å utforske potensialet til iptacopan som en ny standard for PNH -behandling i den pågående fase 3 -studien."