Den første orale PKR allosteriske aktivatoren Mitapivat har blitt prioritert gjennomgått av den amerikanske FDA!

Agios Pharmaceuticals kunngjorde nylig at US Food and Drug Administration (FDA) har akseptert og gitt prioriteret gjennomgang av mitapivat' s New Drug Application (NDA) for behandling av voksne pasienter med pyruvatkinasemangel (PKD). FDA har utpekt" Prescription Drug User Fees Act" (PDUFA) måldatoen er 17. februar 2022.

I juni i år leverte Agios mitapivat&s markedsføringsdokumenter til amerikanske FDA og EU EMA. I EU har søknaden om markedsføringstillatelse (MAA) av mitabivat for behandling av PKD også blitt akseptert av EMA, og MAA -gjennomgangsprosessen er startet.

Hvis det er godkjent, vil mimapivat bli den første sykdomsmodifiseringsbehandlingen (DMT) som behandler PKD. Data fra fase 3 kliniske studier viste at hos voksne pasienter med PKD (inkludert pasienter som ikke fikk regelmessige blodoverføringer og pasienter som fikk regelmessige blodoverføringer), ble belastningen av blodoverføring signifikant redusert etter behandling med mitabivat.

mitapivat er en førsteklasses oralt allosterisk aktivator for små molekyler som er under forskning, som er aktiv mot villtype og forskjellige mutante PKR-enzymer. PKD er en svekkende sjelden, livslang hemolytisk anemi, som er preget av alvorlige komplikasjoner som påvirker flere organer uavhengig av pasientens&blodtransfusjonsstatus. PKD kan forårsake kronisk tretthet, hemolytisk krise, gallestein, splenomegali, levercirrhose, pulmonal hypertensjon og osteoporose. Sykdomsbyrden kan påvirke pasientens&evne til å håndtere arbeid og andre daglige aktiviteter, samt psykisk helse.

Sarah Gheuens, MD, senior visepresident for klinisk utvikling og påtroppende overlege i Agios, sa:" FDA' s aksept av mitabivat NDA for prioritert gjennomgang representerer en viktig milepæl i den raske tilby den første potensielle sykdomsmodifiseringsbehandlingen for PKD -pasienter. PKD er en kronisk livslang hemolytisk anemi preget av alvorlige komplikasjoner som påvirker flere organer. Vi ser frem til å samarbeide med FDA under evalueringsprosessen og vil fortsette å implementere vår globale strategi for å sikre at vi raskt kan godkjenne pasientene og helsepersonell."

mitapivat' s forskriftsmessige søknad er basert på resultatene av 2 viktige fase 3 kliniske studier (ACTIVATE, ACTIVATE-T). ACTIVATE -studien ble utført på voksne pasienter med PKD som ikke fikk regelmessige blodoverføringer. Resultatene viste at studien nådde det primære endepunktet: 40% av pasientene i mitapivat -behandlingsgruppen oppnådde hemoglobin -remisjon (definert som en kontinuerlig økning i hemoglobin fra grunnlinjenivåer på ≥1,5 g/dL), Mens placebogruppen er 0 (to -sidig p<>

ACTIVATE-T-studien ble utført hos voksne pasienter med PKD som fikk regelmessige blodoverføringer. Resultatene viste at 37% (n=10) av pasientene oppnådde en reduksjon på ≥33% (enkelt) av blodtransfusjonsbyrden sammenlignet med individets historiske blodtransfusjonsbyrde i løpet av 24-ukers periode med fast dose. Side p=0,0002), 22% (n=6) av pasientene hadde ikke blodtransfusjon. I 2 studier var sikkerheten til mitabivat i samsvar med tidligere rapporterte data.

I henhold til resultatene av ACTIVATE og ACTIVATE-T fase 3-studiene, har mitapivat potensial til å ha en meningsfull innvirkning på PKD-pasienter. Foreløpig er behandlingsalternativene for PKD svært begrensede, og mitabivat har vist seg å ha potensielle kliniske fordeler for PKD -pasienter, uavhengig av deres blodtransfusjonsbyrde.

En omfattende analyse av dataene fra de to studiene (inkludert pasientrapportresultater [PRO]) ble nylig kunngjort på European Hematology Association (EHA) online konferanse. For tiden gjennomfører Agios en utvidet studie av voksne pasienter med PKD som tidligere har deltatt i ACTIVATE-studien eller ACTIVATE-T-studien for å evaluere den langsiktige sikkerheten, toleransen og effekten av mitapivatbehandling.

Den kjemiske strukturen til mitapivat (bildekilde: rechemscience.com)

Pyruvatkinasemangel (PKD) er en sjelden genetisk sykdom som manifesterer seg som kronisk hemolytisk anemi, som er den akselererte ødeleggelsen av røde blodlegemer. Den genetiske mutasjonen av PKR-genet fører til mangel på cellulær energi i røde blodlegemer, noe som manifesteres av redusert pyruvatkinase (PK) enzymaktivitet, redusert adenosintrifosfat (ATP) og oppstrøms metabolitter (inkludert 2,3-DPG [2,3-difosfatglyserol) Ester]) akkumulering.

PKD kan forårsake alvorlige komplikasjoner, inkludert gallestein, pulmonal hypertensjon, ekstramedullær hematopoiesis, osteoporose, jernoverbelastning og følgetilstander, som kan oppstå uavhengig av graden av anemi eller belastningen av blodtransfusjon. PKD kan også forårsake livskvalitetsproblemer, inkludert arbeids- og skoleaktiviteter, sosiale liv og emosjonelle helseutfordringer.

Gjeldende PKD-behandlingsstrategier, inkludert transfusjon av røde blodlegemer og splenektomi, er forbundet med kort- og langsiktig risiko, inkludert jernoverbelastning, blodpropper og økt risiko for infeksjon. Det er for tiden ingen godkjent PKD -terapi.