Hjørnesteinskopien av farmasøytisk partner fullfører den rullende anvendelsen av Pralsetinib for behandling av lungekreft til den amerikanske FDA!

Cornerstone Pharmaceuticals partner Blueprint Medicines kunngjorde nylig at de har fullført innsendingen av en rullende legemiddelsøknad (rullende NDA) for behandling av RET fusion-positiv ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) til US Food and Drug Administration (FDA). Søknaden er prioritert gjennomgang. Når prioritetsvurderingskvalifikasjonen er innhentet, vil vurderingen bli fullført innen 6 måneder. Kliniske forskningsdata viser at hos pasienter med RET fusjonspositiv NSCLC som ikke har fått tidligere behandling og har fått platinaholdig kjemoterapi, er den objektive responsraten (ORR) for foreløpig behandling henholdsvis 73 % og 61 %, med varig remisjon og median remisjonsvarighet (DOR) nådd.

Pralsetinib er designet av Blueprint Medicines, og er en oral, potent og svært selektiv hemmer av RET-fusjon og mutasjoner (inkludert forventede resistensmutasjoner). I juni 2018 fikk CStone Pharmaceuticals den eksklusive utviklings- og kommersialiseringstillatelsen til de tre legemidlene pralsetinib, avapritinib, fisogatinib i Stor-Kina (Fastlandet, Hongkong, Macao og Taiwan) fra Blueprint Medicines, Blueprint Medicines holder utviklingen i andre deler av verden Og retten til å kommersialisere disse tre stoffene.

Dette NDA-programmet er basert på data fra I / II fase ARROW-studien. I denne studien fikk pasienter med RET fusjonspositiv NSCLC pralsetinib én gang daglig ved 400 mg. Resultatene av en uavhengig sentral gjennomgang publisert i begynnelsen av januar i år viste at per november 18, 2019, datafristen: (1) av 80 pasienter med RET fusion-positiv NSCLC som tidligere hadde fått platinaholdig kjemoterapi, den objektive responsraten (ORR) for pralsetinibbehandling ) Var 61 % (95 % KI: 50-72 %); totalt hadde 95 % av pasientene tumorkrymping, hvorav 14 % hadde fullstendig tumorregresjon, og median DOR var ennå ikke nådd (95 % KI: 11,3 måneder, uvurderlig). (2) Blant 26 nylig behandlede (tidligere ubehandlede) RET-fusjonspositive NSCLC-pasienter var ORR for pralsetinibbehandling 73 % (95 % KI: 52-88 %), og 12 % av pasientene oppnådde fullstendig remisjon (CR), alle pasientene hadde tumorkrymping. (3) Sikkerheten i denne studien er i samsvar med tidligere rapporter, pralsetinib tolereres godt, de fleste bivirkningene er grad 1 eller 2, og bare 4 % av alle pasienter som er inkludert i ARROW-studien, er relatert til behandling Bivirkninger stoppet pralsetinibbehandling.

Molekylær struktur av pralsetinib

RET-aktiverte fusjoner og mutasjoner er viktige sykdomsdrivere for mange krefttyper, inkludert NSCLC og MTC. RET-fusjon innebærer ca. 1-2 % av NSCLC-pasientene og ca. 10-20 % av pasientene med papillært skjoldbruskkjertelkarsinom (PTC), mens RET-mutasjoner involverer ca. 90 % av pasientene med avansert MTC. I tillegg observeres lavfrekvente RET-endringer også i kolorektal kreft, brystkreft, kreft i bukspyttkjertelen og andre kreftformer, og RET-fusjon observeres også hos NSCLC-pasienter med legemiddelresistens og EGFR-mutasjoner.

For tiden er det ingen godkjente behandlinger som selektivt kan målrette RET-drevne kreftformer, selv om RET-aktiviteten til noen godkjente multi-kinasehemmere (MKIer) evalueres i kliniske studier. Til dags dato er den kliniske aktiviteten som tilskrives RET-hemming usikker for disse godkjente MKIene, som kan skyldes utilstrekkelig RET-hemming og toksisitet utenfor målet. Derfor er det et presserende behov for presisjonsbehandlinger som selektivt retter seg mot RET-endringer og forutser legemiddelresistente mutasjoner for å gi langvarige kliniske fordeler.

Pralsetinib er en oral (én gang om dagen), svært effektivt og svært selektivt legemiddel rettet mot kreftfremkallende RET-varianter. Blueprint Medisiner gjennomgår klinisk utvikling av pralsetinib for behandling av pasienter med RET-variant ikke-småcellet lungekreft, medullært skjoldbruskkarsinom og andre faste svulster. I USA har FDA gitt pralsetinib gjennombruddsterapibetegnelse for behandling av pasienter med RET fusion NSCLC som har utviklet seg gjennom platinaholdig kjemoterapi, og RET mutert medullært skjoldbruskkjertelkarsinom (MTC) pasienter som krever systemisk behandling og ingen alternative behandlingsalternativer.

Pralsetinib ble designet av forskningsteamet til Blueprint Medicines basert på det proprietære sammensatte biblioteket. I prekliniske studier har pralsetinib alltid vist sub-nanomolartiters mot de vanligste RET-genfusjonene, aktiveringsmutasjonene og legemiddelresistente mutasjoner. I tillegg er selektiviteten av pralsetinib for RET signifikant forbedret sammenlignet med de godkjente multi-kinasehemmere, hvorav effektiviteten for RET økes med mer enn 90 ganger sammenlignet med VEGFR2. Ved å hemme primære og sekundære mutasjoner forventes pralsetinib å overvinne og forhindre forekomst av klinisk legemiddelresistens. Denne behandlingen forventes å oppnå langvarig klinisk remisjon hos pasienter med forskjellige RET-varianter, og har god sikkerhet.