Science Sub-Journal: Bekjemp legemiddelresistens og utrydde kreftceller!

Brystkreft, den største helsemorderen for kvinner, rangerer først blant kvinner i verden når det gjelder sykelighet og dødelighet. Blant 75% av brystkreftpasientene lider østrogenreseptor alfa (ERα) -positiv brystkreft. Denne typen kreft er foreløpig uhelbredelig. Selv om endokrin terapi har vært tilgjengelig for å redusere tilbakefall og dødelighet, er det fortsatt noen svulstceller som har en sjanse til å overleve, noe som fører til fremveksten av ny eller ervervet medikamentresistens i primærtumoren og forårsaker metastatisk kreft.

For tiden er behandlingen av medikamentresistent ERα-positiv brystkreft fortsatt den viktigste kliniske utfordringen, og de fleste pasienter med metastatisk kreft vil få tilbakefall innen 7 år. Samtidig er det meste av immunterapien mislykket. Derfor, med fravær av alternative behandlinger, er metastatisk ERα-positiv brystkreft fortsatt et ikke dekket medisinsk behov.

Nylig har klinisk behandlingsforskning av metastatisk ERα-positiv brystkreft gjort betydelige nye fremskritt. Et forskerteam fra University of Illinois i Urbana-Champaign publiserte en ny studie i Science Translational Medicine. Binding av østrogenreseptor for å forbedre a-UPR-signalveien i kreftceller, og derved sikre at det er større sannsynlighet for at kreftdempende legemidler vil drepe kreftceller. Dette stoffet kan ikke bare raskt eliminere 95% -100% av kreftceller, men også forhindre at kreftceller utvikler medikamentresistens og hemmer gjentakelse av kreft.

Først og fremst gjennomførte denne studien en in vitro -test på ErSO. Testresultatene viser at ErSO kan aktivere den forventede utfoldede proteinresponsen (a-UPR) in vitro, og indusere rask og selektiv nekrose av ERα-positive brystkreftceller.

Deretter utførte forskerne in vivo-eksperimenter på ErSO i flere prekliniske ortotopiske og metastatiske musemodeller som bærer xenotransplantater av forskjellige humane brystkreftcellelinjer eller pasientavledede brystsvulster. Testresultatene viser at ErSO har en betydelig effekt på store svulster (~ 300-400 mm3). ErSO administreres en gang daglig (oralt, 40 mg/kg, i 21 dager). Tumorreduksjonshastigheten overstiger i alle tilfeller 90%, og 6 mus Fire av dem hadde ingen påviselige svulster. Studier med variabel dose har vist at med ErSO en gang i uken intravenøst ​​eller oralt, ved den høyeste dosen, svulsten gikk helt tilbake.

Forskerne testet også ErSOs evne til å indusere regresjon av mutante ERα -svulster. De brukte luciferase for å transfektere T47D- og MCF-7 brystkreftceller som inneholdt Y537S- eller D538G-mutasjoner i mus, og delte musene inn i TYS-, TDG-, MYS- og MDG- fire modeller. Etter 7-14 dagers forskning viste omfattende data fra fire tumor xenograft musemodeller at 38 av 39 svulster hadde gått tilbake til mer enn 95%, og 18 av dem hadde gått tilbake til et uoppdagbart nivå.

Deretter vurderte forskerne om ErSO forårsaket en varig respons i TYS-musemodellen. Testresultatene viste at innen 6 måneder etter at ErSO -behandlingen ble stoppet, hadde ingen av musene tumoropprepning. Etter at musene mottok den suboptimale dosen av ErSO, viste svulstene nesten fullstendig regresjon, mens de vokste svulstene fremdeles var helt følsomme for den andre syklusen av ErSO -behandling. 16 av de 17 tilbakevendende svulstene løste mer enn 95%. Elleve har falmet for å være uoppdagelig.

For å evaluere effekten av ErSO på heterogene, mutante ERα humane brystsvulster, brukte forskerne en hormonuavhengig PDX-modell kalt ST941/HI. PDX-modellen bærer ERαY537S-mutasjonen og er en svakt uttrykkende ERα-positiv svulst. Etter 14 dager med oral ErSO -behandling, løste alle ST941/HI -svulster seg, og 6 av 10 mus oppdaget ikke svulstreflukt selv 30 dager etter avsluttet behandling.

Siden svulster som har spredt seg til andre deler av kroppen er ansvarlige for dødsfallene til de fleste brystkreftpasienter, undersøkte denne studien også ErSOs evne til å utrydde svulster på store metastatiske steder. Forskerne observerte hos en mus med omfattende lungemetastaser forårsaket av haleveneinjeksjon, oral ErSO hver dag, behandling i 7 dager, svulsten i musene avtok fullstendig og ingen tilbakefall etter 4 måneder. Samtidig løste ErSO-behandlingen også de metastatiske svulstene med store bein og hodeskaller fullstendig av to halevene-injiserte xenograftmus. Dette viser at ErSO -terapi i stor grad kan redusere belastningen av metastatisk kreft.

Det nye småmolekylmedisinen ErSO i denne studien kan ikke bare indusere tumorregresjon, forhindre tilbakefall av kreft og metastase, men også hemme fremveksten av tumorresistens. I denne studien, i mer enn 100 mus behandlet med ErSO, observerte forskerne ikke ErSO-resistente svulster. Selv om det er en tilbakefall, er den tilbakevendende svulsten fortsatt helt følsom for ErSO -behandling. Sammenlignet med inhibitorer mot kreftbehandling, kan små små ErSO-molekyler indusere brysttumorregresjon ved å overaktivere tumorcellebeskyttelsesveier, som kan beskrives som en helt ny kreftstrategi, som vil gi et nytt forskningsperspektiv for kreftbehandling med kjente mål . .