Scemblix Nye data: Effektivitet og sikkerhet fortsetter å være bedre enn Pfizer Bosulif (bosutinib)!

Novartis kunngjorde nylig på det 63. årsmøtet i American Society of Hematology (ASH2021) i 2021 de nye 48-ukers dataene for det nye målrettede kreftmedisinen Scemblix (asciminib, ABL001) Fase 3 ASCEMBL-studie. Resultatene viste at blant de Philadelphia kromosompositive kronisk myelogene leukemi (Ph+CML-CP) voksne pasienter som tidligere hadde mottatt minst to tyrosinkinasehemmere (TKI) behandlinger, Scemblix og Pfizer målrettede kreftmedisiner sammenlignet med Bosulif (bosutinib), vil effektiviteten og sikkerhetsoverlegenheten på tidspunktet for hovedanalysen (24 uker) fortsette å opprettholdes under langtidsoppfølgingen (48 uker).

Scemblix er en kinasehemmer som fikk akselerert godkjenning fra US FDA i oktober 2021 for behandling av Ph+CML-CP voksne pasienter som tidligere har mottatt minst to TKI-behandlinger. Scemblix er en STAMP-hemmer og det første CML-terapeutiske stoffet som spesifikt retter seg mot myristoyllommen (STAMP) til BCR-ABL1-proteinet. Konkurrerende medisiner som for tiden er på markedet kombineres med ATP-bindingsstedet til BCR-ABL1-proteinet.

Scemblix virker ved å virke på en annen del av kinasen, ABL myristoyl pocket (STAMP), som låser BCR-ABL1 til en inaktiv konformasjon. Derfor kan Scemblix bidra til å løse CML-pasienters motstand mot TKI og overvinne den defekte BCR-ABL1-genmutasjonen assosiert med overproduksjon av leukemiceller.

asciminibs kjemiske struktur

De 48-ukers dataene som ble utgitt på ASH-møtet viste at MMR i Scemblix-behandlingsgruppen var mer enn doblet sammenlignet med Bosulif-behandlingsgruppen (29,3 % vs 13,2 %), og medikamentabstinensraten på grunn av uønskede hendelser var mer enn 3 ganger lavere (7,1 % mot 25 %) ). De tidligere publiserte 24-ukers dataene viste at sammenlignet med Bosulif-behandlingsgruppen ble MMR i Scemblix-behandlingsgruppen nesten doblet (25,5 % vs 13,2 %; p=0,029), og medikamentabstinensraten forårsaket av bivirkninger ble redusert med mer enn 3 ganger (7 % vs. 25 %).

I den siste analysen publisert på møtet så også responsen ut til å være holdbar, med 60 av de 62 pasientene i Scemblix-behandlingsgruppen opprettholdt MMR ved siste evaluering. Scemblix fortsetter å gi mer gunstig dyp molekylær respons (MR) gjennom MR4 og MR4.5. MR4-raten og MR4,5-raten ved den 48. uken var henholdsvis 10,8 % og 7,6 %, mens MR4-raten og MR4,5-raten i Bosulif-gruppen var henholdsvis 3,9 % og 1,3 %. I tillegg var den kumulative andelen av pasienter som nådde nivået av BCR-ABL1[IS] ≤ 1 % i løpet av 48 uker høyere i Scemblix-behandlingsgruppen enn i Bosulif-behandlingsgruppen (50,8 % vs 33,7 %). BCR-ABL1[IS]≤1 % er en prediktor for bedre langtidsprognose i denne pasientpopulasjonen som tidligere har fått et stort antall kurer.

Dr. Michael J. Mauro, en hematolog og leder for myeloproliferative tumorprosjektet ved Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSK), kommenterte:"Vi ser ofte at sekvensiell bruk av TKI-medisiner kan øke feilfrekvensen og som pasienter kommer inn i avansert behandling, vil det være større bekymring for potensielle behandlingsbivirkninger. Scemblix gir et stadig mer modent alternativ for KML-pasienter som har prøvd to eller flere TKI-er, og stoffet har tatt i bruk en annen tilnærming for å gi målrettet hemming for bedre å håndtere KML."

De siste årene har behandlingen av KML gjort fremskritt. Ved behandling av Ph+CML-pasienter kan klinikere velge mellom noen få TKI-er, inkludert Novartis's Gleevec (imatinib) og Tasigna (nilotinib). De fleste pasienter som får medikamentell behandling er fortsatt i live etter 10 år, men de er fortsatt i fare for sykdomsprogresjon.

Selv om pasienter som er resistente mot den første behandlingen kan bytte til en annen TKI (dvs. sekvensiell TKI-terapi), retter mange godkjente terapier seg mot det samme ATP-bindingssetet på ABL1-kinase. Likheten mellom disse terapiene betyr at mutasjoner i en region av kinasen kan gjøre mange medikamenter ineffektive. Sekvensiell TKI-behandling kan med andre ord være assosiert med økt medikamentresistens og intoleranse.

Som STAMP-hemmer kan Scemblix overvinne mutasjoner i ATP-bindingsstedet til BCR-ABL1, noe som kan bidra til å løse TKI-resistensen i senere behandling av KML og kan løse off-target aktivitet, og dermed forbedre prognosen til pasienter. I tillegg har det amerikanske FDA innvilgetasciminibFast Track Status (FTD). I februar 2021 ga FDA asciminib 2 banebrytende legemiddelkvalifikasjoner (BTD): (1) for behandling av kronisk myelogen leukemi som tidligere har mottatt minst 2 tyrosinkinasehemmere (TKI) behandlinger og Philadelphia kromosompositiv kronisk myelogen leukemifase ( Ph+CML-CP) voksne pasienter; (2) for behandling av Ph+CML-CP voksne pasienter med T315I-mutasjon.

For tiden gjennomfører Novartis en rekke kliniske studier for å evaluere Scemblix for KML-pasienter som har mottatt flere terapier, samt andre TKI-er for behandling av nylig diagnostiserte KML-pasienter. I resultatkonferansen for tredje kvartal avslørte Novartis at de har startet en Scemblix førstelinjebehandlingsstudie.