Savolitinib har mange overraskelser og har stor potensial for behandling av flere kreftformer

Unormal aktivering av MET-banen kan bli funnet i mange krefttyper, spesielt i lungekreft, som er et ekstremt viktig drivmål. MET-proto-onkogenet eksisterer på den lange armen av humant kromosom 7, og det kodede proteinproduktet er c-MET-protein, som har tyrosinkinaseaktivitet. Svulster kan tilegne seg unormal spredning og aggressivitet gjennom overaktivert HGF / MET-vei.

Savolitinib (AZD6094) ble oppdaget av Hutchison Whampoa Pharmaceuticals og er for tiden utviklet av Hutchison Whampoa Pharmaceuticals og AstraZeneca. Det er en svært selektiv c-Met reseptor tyrosinkinasehemmer. På dette års' s medisinske konferanse ble Savolitinib positivt overrasket og viste stort potensial for behandling.

1. MET påvirker prognosen for papillær nyrecellekreft, MET-hemmere er bedre enn standardbehandling

Papillær nyrecellekarsinom (PRCC) er den vanligste typen ikke-klart nyrecellekarsinom, og står for ca. 10% til 15% av nyresykdommer. Siden MET-onkogenmutasjoner kan være patogenesen til noen PRCC-pasienter, kan hemming av MET-mutasjonssignalveien være en passende målrettet terapi. Den amerikanske amerikanske kliniske onkologikonferansen 2020 (ASCO) kunngjorde resultatene av fase III SAVOIR-studien for å evaluere effekten av Savolitinib ytterligere sammenlignet med standard sunitinib-behandling i MET-drevet PRCC.

Dette er en åpen randomisert klinisk studie. Pasienter med metastatisk PRCC med bekreftede MET-mutasjoner (MET- og / eller HGF-forsterkning, økt antall kromosom 7- og / eller MET-kinase-domene-mutasjoner) ble tilfeldig delt i to grupper, henholdsvis mottatt Savolitinib-behandling (600m, en gang daglig) og sunitinib-behandling (50 mg, en gang daglig), behandling i 4 uker / stopp i 2 uker. Hovedstudieendepunktet var den uavhengige vurderingskomiteen (BICR) vurdering av progresjonsfri overlevelse (PFS) i henhold til RECIST 1.1. Sekundære endepunkter inkluderer total overlevelse (OS), objektiv responsrate (ORR) og sikkerhet og toleranse.

Per datakuttet i august 2019, var bare 60 av de 180 planlagte pasientene randomisert (sivotinib n=33, sunitinib n=27). De fleste pasienter har et økt antall kromosom 7 (Savolitinib 91%; sunitinib 96%) og har ikke fått tidligere behandling (Savolitinib 85%; sunitinib 93%).

Sammenlignet med Savolitinib-gruppen forbedret PFS, OS og ORR i Savolitinib-gruppen alle numerisk: PFS for Savolitinib-gruppen og sunitinib-gruppen var 7,0 måneder mot 5,6 måneder (HR=0,71, P=0,313); OS var ikke estimert mot 13,2 måneder (HR=0,51, P=0,110); ORR var henholdsvis 27% (9/33) mot 7% ​​(2/27), 6 måneders sykdomskontrollrate (DCR). Det er 48% mot 37%, og 12-måneders DCR er 30% mot 22%.

Selv om antall pasienter og oppfølgingstid er begrenset, har Syvotinib vist oppmuntrende effekt, og sammenlignet med sunitinib har sikkerheten forbedret seg betydelig.

2. MET-hemmere kan betydelig hemme veksten av magekreftceller forsterket av MET

Unormal uttrykk for mucin kan fremme epitel-mesenkymal overgang (EMT), noe som fører til svulstdannelse. Tumorrelaterte veier inkluderer c-MET og β-catenin-relatert mucin. 2020 ASCO kunngjorde en grunnleggende studie som utforsket ekspresjonsegenskapene til MET, MUC5AC, MUC5B og MUC6 EMT-signalveier i humane magekreft (GC) cellelinjer, og ytterligere klargjorde forskjellene i følsomheten til disse cellelinjene for Tepotinib.

Studien evaluerte antitumoraktiviteten til Tepotinib i GC-cellelinjer. Effektene av Tepotinib på cellelevedyktighet (IC50), apoptotisk celledød, EMT, c-MET og β-catenin signalveier ble analysert ved MTS, flowcytometri, western blotting og sanntids PCR (qRT-PCR) metoder.

Tepotinib har en doseavhengig veksthemmende effekt på SNU620, MKN45 og KATO Ⅲ celler forsterket av c-MET, og kan indusere apoptose, men Tepotinib har ingen terapeutisk effekt på MKN28 og AGS celler med redusert c-MET. Tepotinib kan også redusere nivåene av fosforylerte c-MET, totalt c-MET, fosforylerte ERK, totale ERK, β-katenin og c-Myc protein i SNU620 og MKN45 celler. Tvert imot, stoffet er mindre aktivt på KATO Ⅲ celler. Tepotinib reduserte signifikant ekspresjonen av MMP7, COX-2, WNT1, MUC5B og c-Myc og andre EMT-promoterende gener i MET som uttrykker GC-celler, og økte ekspresjonen av GSK3β og ECAD og andre MUC5AC- og MUC6 EMT-hemmende gener. I musetransplantasjonsmodellen ble tumorvolumet av mus i Tepotinib 10 mg / kg / d daglig oral behandlingsgruppe betydelig redusert, og histologisk induserte Tepotinib mer nekrose enn kontrollgruppen.

Dataene indikerer at Tepotinib kan ha en terapeutisk effekt på c-MET-forsterket GC, og det er behov for kliniske studier for å bekrefte denne terapeutiske effekten.

3. Ikke-småcellet lungekreft - Sevotinib innenlands fase II registrert klinisk studie (NCT02897479)

På ASCOs årsmøte i 2020 rapporterte teamet til professor Lu Shun fra Thoracic Hospital ved Shanghai Jiaotong University om behandling av MET 14 exon skip mutasjon PSC (pulmonal sarcomatoid carcinoma) eller andre NSCLC undertyper med Syvotinib. De siste resultatene av klinisk forskning. I denne kinesiske multisenter, fase II-studien med en arm, ble 70 pasienter med MET 14-ekson hoppmutasjoner inkludert. PSC-forholdet var så høyt som 35,7%, og 45 tilfeller (64,3%) av andre NSCLC-undertyper. Pasienten fikk Syvotinib 600 mg (vekt ≥ 50 kg) eller 400 mg (kroppsvekt< 50="" kg)="" en="" gang="" daglig="" i="" en="" periode="" på="" 21="" dager="" til="" sykdommen="" utviklet="" seg="" eller="" uakseptabel="" toksisitet="" oppstod.="" hovedforskningsendepunktet="" er="" den="" objektive="" responsraten="" (orr)="" vurdert="" av="" independent="" review="" committee="" (irc)="" i="" henhold="" til="" recist="" v1.1-standarden.="" sekundære="" endepunkter="" inkluderer="" sykdomskontrollrate="" (dcr),="" varighet="" av="" remisjon="" (dor),="" tid="" til="" handling="" (ttr),="" pfs,="" 6="" måneders="" pfs-rate,="" total="" overlevelse="" (os),="" sikkerhet="" og="">

I henhold til undergruppeanalyse basert på patologiske undertyper var ORR for PSC-pasienter 50%, DCR var 90%, og DoR hadde ennå ikke blitt nådd; ORR for pasienter med andre NSCLC-undertyper var 48,8%, DCR var 95,1% og DoR nådde 9,6 måneder, med en median PFS nådde 9,7 måneder. I henhold til undergruppeanalysen basert på antall behandlingslinjer, var ORR for nylig behandlede pasienter 54,2%, og DCR var 95,8%; ORR for behandlede pasienter var 46,0%, og DCR var 91,9%, og DoR hadde ennå ikke blitt nådd.

Syvotinib-behandlingsrelaterte bivirkninger (AE) er hovedsakelig grad 1 til 2. De vanligste bivirkningene (≥15%) inkluderer perifert ødem, kvalme, forhøyet ASAT / ALAT og oppkast. Forekomsten av behandlingsavbrudd på grunn av behandlingsrelaterte bivirkninger var lav, ca. 14%, og ingen interstitiell lungebetennelse skjedde.

For øyeblikket, selv om ingen MET-TKI er godkjent i Kina, har den innenlandske fase II-registrerte kliniske studien (NCT02897479) av kinesisk original MET-TKI Savolitinib for den kinesiske befolkningen oppnådd gode resultater. Basert på denne undersøkelsen har NMPA allerede behandlet Savolitinib i behandlingen av MET. Den nye legemiddelapplikasjonen for NSCLC med 14 exon-hoppemutasjoner ble inkludert i prioritetsgjennomgangen. Så langt, i kliniske studier som involverer mer enn 1000 pasienter over hele verden, har Savolitinib vist god klinisk effekt i en rekke tumorer med unormale MET-gener og har akseptable sikkerhetsegenskaper. Vi forventer at Savolitinib vil gi oss flere overraskelser i oppfølgingsforskningen.