Forskere har utviklet en ny generasjon BCR-ABL-kinasehemmere som overvinner imatinibresistens

Liu Qingsong, forsker ved Institute of Health and Medical Technology, Hefei Research Institute, Chinese Academy of Sciences, har gjort nye fremskritt innen behandling av kronisk myelogen leukemi (CML) og utviklet en ny generasjon av BRC-ABL kinasehemmer som kan overvinne flere resistensmutasjoner av imatinib CHMFL-48, relaterte forskningsresultater ble publisert online i European Journal of Pharmacology.

Kronisk myelogen leukemi er en ondartet hematopoietisk stamcellsvulst i beinmarg, som utgjør ca. 15% av nye leukemier hos voksne. BCR-ABL-fusjonsgenet er den viktigste faktoren som fører til CML, så det har blitt mye studert som et medikamentmål. Som den første BCR-ABL-hemmeren som er godkjent for markedsføring, har imatinib blitt brukt med suksess i førstelinjebehandling av CML. Studier har imidlertid vist at det med langvarig medisineringstid er uunngåelig at det vil være en annen gang på grunn av målet i klinikken. Narkotikamotstand forårsaket av mutasjoner. Selv om andrelinjemedisiner som dasatinib kan overvinne noen resistensmutasjoner, kan de ikke overvinne T315I-mutasjonen i BCR-ABL-portvakten. Selv om det tredje linjemedikamentet panatinib kan overvinne T315I-mutasjonen, øker det risikoen for venøs tromboembolisme, arteriell hypertensjon og alvorlig arteriell okklusjon, noe som begrenser dets kliniske anvendelse. Derfor har utviklingen av en BCR-ABL-hemmer som kan overvinne flere resistensmutasjoner av imatinib og har god sikkerhet, viktig klinisk verdi.

Forskere brukte datamaskinstøttet legemiddeldesign og utviklet et høyt aktivt lite molekyl CHMFL-48 gjennom strukturoptimalisering. Protein- og cellenivåstudier har vist at CHMFL-48 effektivt kan hemme villtype BCR-ABL (wt) kinase og en serie imatinib-resistente mutasjoner, inkludert T315I, F317L, E255K, Y253F og M351T. Ved påvisning av BCR-ABL villtype- og BCR-ABL-mutasjonscelle-signalveier ble det funnet at CHMFL-48 signifikant kan hemme autofosforylering av BCR-ABL og dets nedstrøms signalveier, slik som STAT5 og CRKL; og blokkere cellesyklusen i I G0-G1-fasen induseres celle-apoptose. Farmakodynamiske eksperimenter in vivo viser at CHMFL-48 kan hemme veksten av subkutane transplanterte tumorer fra mus konstruert av K562-celler i en dose på 25 mg / kg / dag, og tumorinhiberingshastigheten (TGI) kan nå 100%. Musemodellen konstruert av p210-T315I BaF3-celler viste også en god antitumoreffekt. Ved en dose på 100 mg / kg / dag kan tumorinhiberingshastigheten nå 48%.