Pfizer Hedgehog Pathway Inhibitor Daurismo Godkjent av EU!

Pfizer kunngjorde nylig at EU-kommisjonen (EC) har godkjent det målrettede kreftmedisinen Daurismo (glasdegib) i kombinasjon med lavdosert cytarabin (LDAC) cellegift for behandling av nydiagnostiserte (nye eller sekundære), voksne pasienter med akutt myelooid leukemi ( AML) som ikke er egnet for standard cellegift. Godkjenningen er basert på resultatene fra fase II BRIGHT 1003-prøven. Dataene viser at sammenlignet med LDAC, har Daurismo + LDAC nesten doblet den totale overlevelsen (OS) (8,3 måneder mot 4,7 måneder) og redusert risikoen for død betydelig. 54%.

Daurismo er en oral daglig Hedgehog-signalvei-hemmer som ble godkjent av US FDA i november 2018. Dette stoffet er den første Hedgehog-signalvei-hemmeren som er godkjent for behandling av AML. Det er egnet for førstelinjebehandling av nylig diagnostiserte AML voksne pasienter med LDAC: (1) eldre AML-pasienter ≥75 år; (2) Voksne pasienter med AML som ikke er egnet til intensiv induksjon cellegift på grunn av tilstedeværelsen av andre sykdommer.

Det skal bemerkes at det er en svart boksvarsel på medikamentetiketten til Daurismo, som ber: (1) Daurismo kan forårsake embryo-fosterdød eller alvorlige fødselsdefekter. Legemidlet har vist embryotoksisitet, føtal toksisitet og teratogenisitet i dyreforsøk. Kjønn. (2) Før du starter Daurismo-behandling, bør graviditetstester utføres på kvinner med forplantningsevne. Det anbefales at kvinnelige pasienter bruker effektiv prevensjon i minst 30 dager etter behandling med Daurismo og etter siste dose. (3) Kvinner har en potensiell risiko for å utsette Daurismo gjennom hannsæd. Mannlige pasienter bør bruke kondomer under seksuell aktivitet med gravide eller kvinner med forplantningsevne i løpet av den siste perioden av å ta Daurismo og minst 30 dager etter den siste dosen, for å unngå Kvinner som har potensiell medisineksponering.

Daurismo hemmer Hedgehog-signalveien ved å binde og hemme det glattede (SMO) proteinet. SMO-proteinet er et transmembranprotein som deltar i Hedgehog-signalveien, som spiller en avgjørende rolle i embryogenesen. Hos voksne antas imidlertid at den unormale aktiveringen av Hedgehog-signalveien bidrar til utvikling og overlevelse av kreftstamceller, og spiller en rolle i forekomsten og utviklingen av mange typer kreft, inkludert solide svulster og hematologiske maligniteter. I en musemodell for xenotransplantasjon av humant AML har Daurismo kombinert med lavdose cytarabin (LDAC) en sterkere effekt av å hemme tumorvolumøkning enn Daurismo eller LDAC alene, samtidig som CD45+ / CD33+ reduseres i benmargen. .

For øyeblikket fremmer Pfizer den kliniske utviklingen av Daurismo for behandling av forskjellige sykdommer. I følge data hentet av clinicaltrials.gov inkluderer medisinen' s pågående kliniske studier: behandling av nydiagnostisert glioblastom, behandling av kronisk graft-versus-host-sykdom, kombinert med to standard decitabin-regimer for å behandle høyrisiko eldre AML pasienter, tilbakefall Eller refraktær AML.

Daurismo (glasdegib + maleinsyre; bildekilde: Daurismo reseptmerke)

Masum Hossain, regionpresident for Pfizer International Cancer Development Market, sa:" Standarden for omsorg for pasienter med akutt myeloid leukemi er intensiv cellegift, men for mange eldre pasienter og de med visse helsetilstander før diagnose, er dette ikke et alternativ . Gjennom EU-kommisjonens godkjenning av Daurismo, er vi stolte over å oppfylle vårt flere tiår lange forpliktelse overfor blodkreftpasienter til å tilby dette nye behandlingsalternativet for visse akutte myeloide leukemipasienter med begrensede europeiske behandlingsalternativer."

I følge Pau Montesinos, overlege, behandlende lege ved Lafite universitetssykehus i Valencia, Spania." BRIGHT 1003-studien viste at Daurismo kombinert med lavdose cytarabin nesten doblet den totale overlevelsen sammenlignet med lavdose cytarabin alene. Akutt myelogenisitet som tidligere er behandlet og ikke tåler intensiv cellegift Leukemipasienter trenger akutt nye behandlingsalternativer. Jeg ser frem til å bruke denne nye behandlingen for å forlenge overlevelsen til passende AML-pasienter."

BRIGHT 1003 er en pivotal, randomisert, åpen etikett, multisenter, internasjonal fase II klinisk studie. Totalt 116 nye eller sekundære AML-voksne som ikke tidligere hadde fått behandling og ikke kvalifiserte seg til intensiv cellegift. I studien ble disse pasientene tilfeldig tildelt to behandlingsgrupper i forholdet 2: 1, en gruppe fikk Daurismo + LDAC og den andre gruppen fikk LDAC. Av de 78 pasientene som fikk Daurismo + LDAC, var mer enn halvparten (51%, 40) sekundær AML, eller utviklet AML på grunn av tidligere blod / benmargsykdom, eller tidligere antikreftbehandling, disse 40 pasientene elleve av pasientene hadde fått hypometyleringsterapi. Fra de historiske dataene er prognosen for disse pasientene svært dårlig, og behandlingsalternativene er begrenset til å delta i kliniske studier eller lindrende behandling.

Resultatene fra studien viste at hos AML-pasienter som ikke var kvalifisert for intensiv cellegift, Daurismo + LDAC-behandling nesten doblet den totale overlevelsen (OS) sammenlignet med LDAC (median OS: 8,3 måneder vs 4,3 måneder, HR=0,463 95% CI: 0,299-0,717). Denne forskjellen indikerer at sammenlignet med pasienter i LDAC-gruppen, var risikoen for død i Daurismo + LDAC-gruppen redusert med 54% (ensidig p-verdi=0,0002).

I studien, blant pasientene som fikk Daurismo, inkluderte de vanligste bivirkningene (forekomst ≥20%) anemi (45,2%), blødning (45,2%), nøytropeni (35,7%) og kvalme (35,7%)), nedsatt appetitt (33,3%), tretthet (30,9%), muskelkramper (30,9%), trombocytopeni (30,9%), feber (29,7%), diaré (28,5%), lungebetennelse (28,5%), luktesykdom (26,1%), perifer ødem (26,1%), forstoppelse (25,0%), magesmerter (25,0%), utslett (25,0%), dyspné (25,0%), oppkast (21,4%), vekttap (20,2%). Blant pasienter behandlet med Daurismo inkluderer de vanligste bivirkningene som resulterte i en dosereduksjon: muskelspasmer (4,7%), tretthet (3,5%), nøytropeni (3,5%), anemi (2,3%) og trombocytopeni (2,3%) , Forlengelse av EKG QT (2,3%). Blant pasienter behandlet med Daurismo var de vanligste bivirkningene som førte til permanent seponering lungebetennelse (5,9%), nøytropeni (3,5%) og kvalme (2,3%).