Pfizer Abrocitinib fase 3 klinisk effekt er bemerkelsesverdig: det forventes å bli godkjent for markedsføring i april!

Pfizer kunngjorde nylig at de fullstendige resultatene av fase 3 JADE COMPARE-studien (NCT03720470) som evaluerer den orale JAK1-hemmeren abrocitinib en gang daglig ved behandling av moderat til alvorlig atopisk dermatitt (AD), er publisert i det internasjonale medisinske tidsskriftet New England Medicine Magazine. (NEJM). Studien ble utført på voksne pasienter med moderat til alvorlig AD som fikk bakgrunnsterapi og evaluert effekten og sikkerheten til to doser abrocitinib (100 mg og 200 mg) og placebo. Studien inkluderte også en positiv legemiddelkontrollgruppe. Pasienter i denne gruppen fikk subkutane injeksjoner av Dupixent (dupilumab). Resultatene viste at begge doser abrocitinib nådde det vanlige primære endepunktet. Resultatene av studien er detaljert i: Abrocitinib versus placebo eller Dupilumab for atopisk dermatitt.

Foreløpig er den nye legemiddelapplikasjonen (NDA) for abrocitinib (100 mg, 200 mg) for behandling av moderat til alvorlig AD-pasient i alderen ≥ 12 år gjennomgått en prioritert gjennomgang av det amerikanske FDA, og vurderingsresultatet forventes å oppnås i april 2021 I tillegg vurderes søknaden om markedsføringstillatelse (ABA) for abrocitinib i samme pasientgruppe også av European Medicines Agency (EMA), og resultatene forventes å oppnås i andre halvdel av 2021.

Abrocitinib er et oralt lite molekyl som selektivt kan hemme Janus kinase 1 (JAK1). Hemming av JAK1 antas å regulere en rekke cytokiner involvert i den patofysiologiske prosessen med atopisk dermatitt (AD), inkludert interleukin (IL) -4, IL-13, IL-31, IL-22 og thymisk stromal lymfocyttproduksjon Vegetarisk (TSLP ). I USA innvilget FDA abrocitinib Breakthrough Drug Designation (BTD) for behandling av moderat til alvorlig AD i februar 2018.

Atopisk dermatitt (AD) er en kronisk hudsykdom preget av hudbetennelse og hudbarrierefeil. Det er preget av erytem i huden, kløe, herding / papeldannelse og ekssudasjon / skabb. Sykdommen er en alvorlig, uforutsigbar og vanligvis svekkende hudsykdom som vil ha en betydelig innvirkning på hverdagen til pasienter og deres familier. AD er en av de vanligste, kroniske og tilbakevendende hudsykdommene hos barn, som rammer opptil 10% av voksne og opptil 20% av barn over hele verden. Mange moderat til alvorlige pasienter har dårlig kontrollerte forhold og krever ytterligere behandlingsalternativer for å lindre symptomene som er viktigst for dem.

I flere kliniske studier har abrocitinib en sterk effekt på å lindre symptomene og tegn på AD, inkludert rask lindring av kløe. Hvis godkjent, vil abrocitinib gjøre meningsfulle endringer i den kliniske praksis.

Molekylær struktur av abrocitinib (bildekilde: medchemexpress.cn)

Den regulatoriske søknaden om abrocitinib er basert på data fra det robuste fase 3 JADE globale kliniske utviklingsprosjektet. I dette prosjektet, sammenlignet med placebo, viste abrocitinib statistisk overlegenhet i fjerning av hudlesjon, sykdomsområde og alvorlighetsgrad, og kløe-symptomene ble også raskt forbedret (allerede i andre uke). Abrocitinib viste også konsekvent sikkerhet i forsøk og ble generelt godt tolerert. Innleveringen inkluderer følgende forskningsresultater i det globale utviklingsprosjektet abrocitinib JADE:

—— JADE MONO-1 og JADE MONO-2: Disse to studiene evaluerte effekten og sikkerheten til to doser (100 mg og 200 mg, en gang daglig) med abrocitinib monoterapi og placebo.

- JADE COMPARE: Denne studien evaluerte effekten og sikkerheten til to doser (100 mg og 200 mg, en gang daglig) av abrocitinib og placebo hos pasienter som fikk bakgrunnsterapi. Studien inkluderte også en positiv kontrollgruppe som fikk subkutane injeksjoner av den biologiske behandlingen dupilumab og sammenlignet med placebo.

JADE COMPARE er en randomisert, dobbeltblind, dobbeltdummy, placebokontrollert, parallell gruppe, multisenter fase 3-studie. De registrerte pasientene er moderat til alvorlig AD-voksne pasienter som får lokal aktuell terapi. To doser abrocitinib ble evaluert. (100 mg, 200 mg, en gang daglig, oralt), positiv kontroll medikament dupilumab (300 mg, baseline 600 mg ladningsdose, en gang annenhver uke, subkutan injeksjon), placeboeffekt og sikkerhet, alle pasientene fikk aktuell behandling. I studien ble 838 pasienter tilfeldig delt inn i grupper i forholdet 2: 2: 2: 1: (1) 226 pasienter ble tildelt gruppen abrocitinib (200 mg); (2) 238 pasienter ble tildelt gruppen abrocitinib (100 mg); (3) 243 pasienter ble tilordnet dupilumab-gruppen; (4) 131 pasienter ble tildelt placebogruppen.

De vanlige primære endepunktene for studien er: (1) Undersøkers Global Assessment (IGA) respons ved den 12. uke av behandlingen, definert som IGA (poengsum: 0-4) med en score på 0 (fullstendig fjerning av hudlesjon) eller 1 (hudlesjon Nesten fullstendig ryddet) og forbedret med ≥2 poeng sammenlignet med baseline deteksjon; (2) Eksemområdet og alvorlighetsindeks -75 (EASI-75) respons ved den 12. uken av behandlingen, definert som EASI (poengområde: 0-72)) Poengsummen ble forbedret med ≥75% sammenlignet med deteksjonen ved baseline. Viktige sekundære endepunkter inkluderer: pruritusresponsen ved andre behandlingsuke, definert som den numeriske karakterskalaen for pruritus (PP-NRS, score: 0-10) score forbedret med ≥4 poeng sammenlignet med baselineundersøkelsen, ved 16. uke av behandling IGA-respons og EASI-respons på den tiden. Den relative lindring av kløe av abrocitinib ble bare formelt sammenlignet med dupilumab i den andre uken.

Studien nådde det vanlige primære endepunktet i uke 12: andelen pasienter med begge doser abrocitinib i hvert primære effektendepunkt var bedre enn placebo. I uke 16 var begge dosene abrocitinib bedre enn placebo. I den 12. og 16. uken var det aktive kontrollmedikamentet dupilumab bedre enn placebo i det primære effektendepunktet.

De spesifikke dataene for det primære endepunktet er: (1) I 200 mg abrocitinib-gruppen, 100 mg abrocitinib-gruppen, dupilumab-gruppen og placebogruppen, observerte 48,4%, 36,6%, 36,5% og 14,0% av pasientene en IGA-respons i uken 12 (2 Dosen abrocitinib sammenlignet med placebo, p< 0,001),="" 70,3%,="" 58,7%,="" 58,1%,="" 27,1%="" av="" pasientene="" observerte="" easi-75="" respons="" i="" uke="" 12="" (2="" doser="" abrocitinib="" sammenlignet="" med="" placebo,=""><>

Når det gjelder viktige sekundære endepunkter, var dosen på 200 mg (i stedet for dosen 100 mg) av abroctinib bedre enn dupilumab når det gjelder pruritusrespons den andre uken. I de fleste andre viktige sekundære endepunktssammenligninger i uke 16 var det ingen signifikant forskjell mellom de to dosene abrocitinib og dupilumab. Forekomsten av kvalme i 200 mg abrocitinib-gruppen og 100 mg abrocitinib-gruppen var henholdsvis 11,1% og 4,2%, og forekomsten av akne var henholdsvis 6,6% og 2,9%.

Konklusjon: I denne studien ble tegn og symptomer på moderat til alvorlig atopisk dermatitt signifikant redusert sammenlignet med placebo i en dose på 200 mg eller 100 mg abrocitinib en gang daglig i løpet av 12. og 16. uke av behandlingen. Når det gjelder pruritusrespons den andre uken, var abroctinib i en dose på 200 mg (i stedet for en dose på 100 mg) bedre enn dupilumab. I de fleste andre viktige sekundære endepunktssammenligninger i uke 16 var det ingen signifikant forskjell mellom de to dosene abrocitinib og dupilumab.