PARP-hemmer Olaparib prostata kreft markedet søknad mottar prioritet gjennomgang

januar 2020 annonserte AstraZeneca og Merck at Lynparza (olaparib) supplerende ny legemiddelsøknad har blitt akseptert og gitt prioritetsvurderingsstatus i USA for metastatisk kastreringsresistent prostatakreft (mCRPC), som bærer skadelige eller mistenkte pasienter med skadelige germline eller homologrekombinasjon reparasjon genmutasjoner (HRRm) som har utviklet seg etter tidligere behandling med nye hormonlegemidler. PDUFA-datoen er satt for andre kvartal 2020.

FDAs prioriterte gjennomgang er basert på resultatene av fase 3 PROfound-studien, som ble annonsert på ESMO-konferansen 2019. Resultatene fra PROfound-studien viser at Lynparza har en betydelig risiko for sykdomsprogresjon eller død basert på et fareforhold på 0,34 (p<0.0001) compared="" to="" abiraterone="" or="" enzalutamide="" in="" mcrpc="" patients="" with="" brca1="" 2="" or="" atm="" mutations.="" a="" 66%="" reduction="" was="" the="" primary="" endpoint="" of="" the="" trial.="" the="" trial="" also="" showed="" that="" in="" the="" overall="" trial="" population="" of="" mcrpc="" patients="" with="" hrr="" mutations="" (hrrm)="" (patients="" with="" brca1="" 2,="" atm,="" cdk12,="" or="" 11="" other="" hrrm="" gene="" mutations),="" based="" on="" a="" hazard="" ratio="" of="" 0.49="" (p=""><0.0001), lynparza="" reduced="" the="" risk="" of="" disease="" progression="" or="" death="" by="" 51%="" compared="" to="" abiraterone="" or="" enzalutamide,="" a="" key="" secondary="" endpoint="" of="" the="" trial.="" the="" safety="" and="" tolerability="" characteristics="" of="" lynparza="" in="" the="" profound="" trial="" are="" consistent="" with="" those="" observed="" in="" previous="" clinical="" trials.="" profound="" is="" the="" first="" aggressive="" phase="" 3="" trial="" to="" test="" targeted="" therapies="" in="" prostate="" cancer="" patients="" with="" biomarker="">

PROfound er et prospektivt multisenter, randomisert, åpen fase 3-studie designet for å evaluere Lynparzas sykdomsprogresjon sammenlignet med enzalutamid eller abirateron etter tidligere behandling med en ny hormonbehandling mot kreft, og i samme effekt og sikkerhet av metastatisk kastreringsresistent prostatakreft (mCRPC) pasienter med mutasjoner i 15 gener forbundet med kilde-rekombinant reparasjon (HRR) pathway, inkludert BRCA1 / 2, ATM og CDK12. Radiologisk progresjonsfri overlevelse (rPFS) hos pasienter med mRCARPC med en primær BRCA1 /2- eller ATM-mutasjon. Det viktigste sekundære endepunktet var rPFS av HRRm genet (BRCA1 / 2, ATM, CDK12 og 11 andre HRRm gener). Resultatene viste at Lynparza hadde statistisk og klinisk signifikant forbedring i radiologisk progresjonsfri overlevelse (rPFS) av det primære endepunktet, noe som forbedret median overlevelsestid til sykdomsfri progresjon av mCRPC-pasienter med BRCA1 / 2 eller ATM mutasjoner til 7,4 måneder. Median overlevelsestid hos pasienter behandlet med abirateron eller enzalutamid var 3,6 måneder, og risikoen for sykdomsprogresjon eller død ble redusert med 66 % (HR 0,34 [95 % KI, 0,25-0,47], p<0.0001). the="" trial="" also="" reached="" key="" secondary="" endpoints="" of="" rpfs="" in="" the="" overall="" hrrm="" population,="" lynparza="" reduced="" the="" risk="" of="" disease="" progression="" or="" death="" by="" 51%,="" and="" the="" median="" rpfs="" improved="" by="" 5.8="" months="" compared="" to="" patients="" receiving="" abiraterone="" or="" enzalutamide.="" the="" rpfs="" was="" 3.5="" months="" (hr="" 0.49="" [95%="" ci,="" 0.38-0.63],="" p=""><>

Prostatakreft er den nest vanligste kreftformen hos menn, med anslagsvis 1,3 millioner nylig diagnostiserte tilfeller over hele verden i 2018, med høy dødelighet. Forekomsten av prostatakreft er ofte drevet av mannlige kjønnshormoner kalt androgener, inkludert testosteron. Selv om bruk av androgen deprivasjon terapi blokkerer effekten av mannlige kjønnshormoner, mCRPC fortsatt oppstår når prostatakreft vokser og sprer seg til andre deler av kroppen. Omtrent 10-20% av menn med avansert prostatakreft vil utvikle CRPC innen 5 år, hvorav minst 84% har metastasert på tidspunktet for diagnose av CRPC. Blant menn uten metastase på tidspunktet for CRPC diagnose, 33% er sannsynlig å utvikle metastaser innen to år. Til tross for det økte antallet behandlinger tilgjengelig for menn med mCRPC, er 5-års overlevelse fortsatt lav. Ved metastatisk prostatakreft vil ca. 20 % -25 % av pasientene ha DNA-reparasjonsgendefekter. De vanligste er BRCA1- og BRCA2-genmutasjoner. Andre genetiske mutasjoner inkluderer PALB2, ATM og CDK12. HRR er en DNA-reparasjonsprosess som tillater høy-fidelity, feilfri reparasjon av skadet DNA i form av dobbel-strand pauser og inter-strand kryss-linker (etc.). Unnlatelse av å reparere DNA-skade riktig resulterer i genomisk ustabilitet og drivstoff årsaken til kreft. Mangel på HRR fører til nedsatt evne til å reparere skadet DNA og er en egenskap for kreftceller og er et mål for PARP-hemmere som Lynparza. PARP-hemmere blokkerer DNA-skadereparasjon ved å fange PARP (forårsaker replikering gafler å stall og forårsaker det å kollapse) og DNA dobbel-strand pauser (og dermed forårsaker kreftceller å dø) som binder seg til DNA single-strand pauser.

Lynparza (olaparib) er en førsteklasses PARP-hemmer og den første målrettede behandlingen for DNA-defektreparasjon (DDR) banedefekter som BRCA1 og / eller BRCA2 mutasjoner. Hemming av PARP med Lynparza vil forårsake fangst av PARP som binder seg til enkelt-strand brudd i DNA, replikering gafler stagnere, kollaps og DNA dobbel-strand pauser og kreft celle død. Lynparza ble først godkjent av FDA i desember 2014 for behandling av pasienter med avansert eggstokkreft som bærer BRCA germline genmutasjoner, og ble verdens første godkjente PARP-hemmer, og har nå fått FDA godkjenning for eggstokkreft, fallopian tube kreft, og peritoneum Kreft, brystkreft, kreft i bukspyttkjertelen.

I august 2018 ble Lynparza (merkenavnet Lipitor) godkjent for markedsføring i Kina, og det er også det første nye eggstokkreftrettet stoffet introdusert i Kina. For en uke siden ble førstelinjevedlikeholdsbehandlingen av Olaparib kombinasjonsbehandling prioritert for pasienter med spesifikk avansert eggstokkreft. PDUFA-datoen er også satt til andre kvartal 2020.