Novartis JAK-hemmer Jakavi behandler vellykket steroid-ildfast kronisk graft-versus-host sykdom (GvHD) fase 3 klinisk suksess!

Novartis kunngjorde nylig de detaljerte resultatene av den viktige fase III REACH3-studien (NCT03112603) på 62nd Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH). Dette er en randomisert, åpen, multi-center studie utført hos barn (≥ 12 år gammel) og voksne pasienter som utvikler steroid-ildfast eller steroid-avhengig kronisk graft-versus-host sykdom (GvHD) etter allogen stamcelletransplantasjon . Dataene viser at sammenlignet med den beste tilgjengelige behandlingen (BAT), oral JAK1/2 hemmer Jakavi (ruxolitinib) signifikant forbedret en rekke effektindikatorer hos pasienter med steroid ildfast/avhengig kronisk GvHD, inkludert sviktfri overlevelse (FFS) ) Og symptomene rapportert av pasienten.

Kronisk GvHD er en livstruende komplikasjon av stamcelletransplantasjon, og omtrent halvparten av pasientene vil utvikle steroid ildfasthet/avhengighet. Det er verdt å nevne at Jakavi er det første stoffet som viser effekt i behandlingen av steroid-ildfast/avhengig kronisk GvHD i store randomiserte kliniske studier. Ifølge resultatene av REACH3 studien, Novartis planer om å sende inn en regulatorisk søknad om Jakavi å behandle steroid-ildfast/avhengige GvHD pasienter i land utenfor USA i Europa i første halvdel av 2021.

Dr. Robert Zeiser, Institutt for hematologi, onkologi og stamcelletransplantasjon, Universitetssykehuset i Freiburg, Tyskland, sa: "Den destruktive og potensielt dødelige virkningen av kronisk GvHD etter stamcelletransplantasjon har brakt store utfordringer til behandling, spesielt for nesten halvparten av pasientene. For pasienter som ikke har respondert tilstrekkelig på steroidbehandling. Basert på de overbevisende RESULTATENE fra REACH3-studien har vi nå en potensiell ny standard for omsorg for disse pasientene.»

I REACH3-studien, ved den 24.<0.0001). in="" addition,="" jakavi="" also="" showed="" statistically="" significant="" and="" clinically="" significant="" improvements="" in="" key="" secondary="" endpoints:="" (1)="" compared="" with="" the="" bat="" group,="" the="" jakavi="" group="" had="" failure-free="" survival="" (ffs;="" defined="" as="" early="" relapse="" of="" the="" disease="" and="" initiation="" of="" new="" systemic="" therapy="" treatment="" of="" chronic="" gvhd,="" death="" of="" death)="" showed="" significant="" improvement="" (median="" ffs:="" less="" than="" 5.7="" months;="" hr="0.370;" 95%ci:="" 0.268-0.510;=""><0.0001). (2)="" according="" to="" the="" modified="" lee="" symptom="" score="" (mlss)="" scale,="" the="" ratio="" of="" responders="" whose="" total="" symptom="" score="" (tss)="" was="" reduced="" by="" ≥7="" points="" from="" baseline="" was="" used="" to="" evaluate.="" the="" symptoms="" reported="" by="" patients="" in="" the="" jakavi="" group="" were="" more="" improved="" than="" those="" in="" the="" bat="" group="" (24.2%="" vs="" 11.0%;="" p="0.0011)." (3)="" 76.4%="" of="" patients="" in="" the="" jakavi="" group="" achieved="" the="" best="" overall="" response="" (bor),="" and="" 60.4%="" in="" the="" bat="" group="" (or="2.17;" 95%ci:="" 1.34-3.52).="" the="" median="" duration="" of="" response="" (dor)="" has="" not="" been="" reached="" in="" the="" jakavi="" group,="" and="" 6.24="" months="" in="" the="" bat="">

I denne studien ble det ikke observert nye sikkerhetssignaler, og bivirkninger forårsaket av behandling var i samsvar med den kjente sikkerheten til Jakavi. De vanligste bivirkningene i Jakavi-gruppen og BAT-gruppen var anemi (29,1 % vs. 12,7 %), trombocytopeni (21,2 % vs. 14,6 %), hypertensjon (15,8 % vs. 12,7 %) og feber (15,8 % vs. 9,5 %). Selv om 37,6 % og 16,5 % av pasientene trengte dosejustering av Jakavi og BAT, var antall pasienter som avsluttet behandlingen på grunn av E-er lav (henholdsvis 16,4 % og 7 %). Dødeligheten var lik på tvers av behandlingsgrupper (19 % vs. 16 % BAT). Antall dødsfall forårsaket av kronisk GvHD i Jakavi-gruppen var noe høyere.

Graft versus vertssykdom (GvHD) er en vanlig og potensielt livstruende komplikasjon etter allogen stamcelletransplantasjon. Det er en reaksjon av donorceller som angriper mottakerens normale celler fordi donorcellene anser mottakercellene som utenlandske celler. De to hovedtypene av GvHD er akutt GvHD (forekommer innen 100 dager etter transplantasjon) og kronisk GvHD (forekommer innen 100 dager etter transplantasjon). Etter allogen stamcelletransplantasjon vil ca. 50% av pasientene oppleve akutt eller kronisk GvHD, eller begge deler. Symptomene på kronisk GvHD kan påvirke huden, mage-tarmkanalen, lever, munn, lunger og ledd. For pasienter som ikke reagerer på første steroid terapi eller anses ildfast til steroid terapi, flere behandlingsalternativer er presserende behov.

Resultatene fra REACH3-studien utfyller tidligere rapporterte positive resultater fra den viktige fase III REACH2-studien av Jakavi ved behandling av akutt GvHD. Sistnevnte er den første fase III-studien for å oppnå det primære endepunktet i behandlingen av akutt GvHD. Dataene viser: og den beste tilgjengelige terapi Sammenlignet med (BAT), Jakafi betydelig forbedret en rekke effektindikatorer hos pasienter med steroid ildfast akutt GvHD.

I mai 2019 godkjente DEN AMERIKANSKE FDA ruxolitinib (markedsført av Incyte i USA under handelsnavnet Jakafi) basert på resultatene av enarmsfase II REACH1-studien for bruk hos barn og voksne pasienter 12 år og eldre for å behandle steroid-ildfast akutt Graft versus vertssykdom (GvHD). Det er verdt å nevne at ruxolitinib er det første stoffet godkjent av FDA å behandle steroid-ildfast GvHD. I REACH1-studien var den totale responsraten (ORR) av ruksolitinib på den 28.

I april i år ble resultatene av REACH2-studien publisert i New England Journal of Medicine (NEJM): Sammenlignet med BAT-behandlingsgruppen ble den totale responsraten (ORR) i behandlingsgruppen Jakavi på dag 28 signifikant forbedret (62 % vs. 39 %, p<0.001), the="" primary="" endpoint="" of="" the="" study="" was="" reached.="" in="" terms="" of="" key="" secondary="" endpoints,="" compared="" with="" the="" bat="" treatment="" group,="" the="" proportion="" of="" patients="" in="" the="" jakavi="" treatment="" group="" who="" maintained="" a="" durable="" orr="" within="" 8="" weeks="" was="" significantly="" higher="" (40%="" vs="" 22%,=""><0.001). in="" addition,="" the="" failure-free="" survival="" (ffs)="" of="" the="" jakavi="" treatment="" group="" was="" longer="" than="" that="" of="" the="" bat="" treatment="" group="" (5.0="" months="" vs="" 1.0="" months;="" hr="0.46," 95%ci:="" 0.35,="" 0.60),="" and="" other="" secondary="" endpoints="" also="" showed="" positive="" trends,="" including="" remission="" duration="">

ruxolitinib er den første orale Janus kinase 1 og Janus kinase 2 (JAK1/JAK2)-hemmer. Stoffets nåværende indikasjoner inkluderer: beinfibrose, polycytemi vera (PV), kortikosteroid-refraktær akutt transplantat versus vertssykdom (GvHD). I det amerikanske markedet er stoffet merket som Jakafi og solgt av Incyte; utenfor USA, stoffet er merket som Jakavi og selges av Novartis.

For tiden utvikler Incyte også ruxolitinibkrem, som er i fase III klinisk utvikling: (1) for behandling av pasienter med mild til moderat atopisk dermatitt (TRuE-AD-prosjekt), (2) for behandling av ungdom og voksen Vitiligo (TRuE-V Project). Incyte har de globale rettighetene til å utvikle og kommersialisere ruxolitinib krem. De tidligere publiserte fase II-studiedataene viste at sammenlignet med gruppen for kjøretøykontroll (legemiddelfri krem) hadde pasienter i ruxolitinibkrembehandlingsgruppen signifikant forbedret score for ansikts vitiligoalvorlighetsgrad, og systemiske vitiligo hudlesjoner (repigmentering) Har en betydelig forbedring. I februar i år var fase III-prosjektet av ruxolitinibkrem for behandling av atopisk dermatitt vellykket.