Mercks 2DR førstelinjebehandling av HIV-fase 2b har en klinisk effekt som kan sammenlignes med det sammensatte medikamentet Delstrigo

8. oktober kunngjorde Merck evalueringen av en ny oral nukleosid revers transkriptase-translokasjonshemmere (NRTTI) islatravir og Pifeltro (doravirine) to-legemiddelregime (2DR) på den internasjonale konferansen om HIV-medikamentell terapi 2020 (HIV Glasgow 2020) 96 uker data fra fase 2b-studien (NCT03272347) for behandlingsnaive (dvs. ikke tidligere behandlede) HIV-1 voksne smittet.

Resultatene viste at denne 2DR var lik triademedikamentet Delstrigo (doravirin / 3TC / TDF) for å opprettholde andelen pasienter med virologisk undertrykkelse (HIV-1 RNA< 50="" kopier="" ml),="" og="" var="" i="" samsvar="" med="" 48-="" ukesresultater.="" ytterligere="" 96-ukers="" data="" viste="" at="" i="" 2dr-behandlingsgruppen="" og="" delstrigo-behandlingsgruppen="" var="" andelen="" pasienter="" som="" oppfylte="" protokolldefinisjonen="" av="" virologisk="" svikt="" (pdvf),="" veldig="" lav,="" og="" ingen="" av="" de="" to="" behandlingsgruppene="" oppfylte="" kriteriene="" for="" legemiddel="">

I tillegg kunngjorde Merck også resultatene av en fase 1 / 1b-studie av MK-8507, en ukentlig oral ikke-nukleosid revers transkriptaseinhibitor (NNRTI) i utviklingsfasen. Dataene viser at den antivirale effekten og farmakokinetikken til MK-8507 støtter videre evaluering av legemidlet som en oral behandling én gang i uken som en del av et antiretroviralt (ARV) kombinasjonsregime for HIV-1-behandling av infeksjon.

Pifeltro (doravirin, 100 mg) er en ny type NNRTI en gang daglig, som er egnet for kombinasjon med andre ARV-medisiner for behandling av HIV-1 voksne infisert med HIV-1, spesielt: (1) For pasienter uten tidligere ARV-behandlingshistorie; (2) For pasienter som har mottatt et stabilt ARV-program for å oppnå virologisk undertrykkelse (HIV-1 RNA< 50="" kopier="" ml),="" som="" ikke="" har="" hatt="" behandlingssvikt="" tidligere="" og="" ikke="" har="" noen="" kjent="" substitusjonsmutasjoner="" relatert="" til="" doravirinresistens,="" erstatt="" deres="" nåværende="">

Delstrigo er et stoff i tre-i-ett-forbindelse som består av en fast dose av det nye NNRTI-doravirinet (DOR, 100 mg), lamivudin (3TC, 300 mg) og tenofovirdisoproksilfumarat (TDF, 300 mg). Legemidlet er en tablett én gang daglig, brukt som en komplett behandlingsplan for behandling av voksne smittet med HIV-1, spesielt: (1) for pasienter uten tidligere ARV-behandling; (2) for pasienter som har mottatt stabil ARV-protokoll for å oppnå virologisk undertrykkelse (HIV-1 RNA< 50="" kopier="" ml),="" har="" ingen="" historie="" med="" behandlingssvikt,="" og="" har="" ingen="" kjente="" substitusjonsmutasjoner="" relatert="" til="" motstanden="" til="" hver="" komponent="" av="" delstrigo="" (doravirine,="" 3tc,="" tdf),="" erstatter="" det="" nåværende="" arv-programmet.="" delstrigo="" narkotikamerket="" inneholder="" en="" svart="" boks="" advarsel="" som="" indikerer="" risikoen="" for="" akutt="" forverring="" av="" hepatitt="" b-virus="" (hbv)="" infeksjon="" etter="">

Effekt- og sikkerhetsdata

I denne internasjonale multisenterkliniske studien ble nylig behandlede voksne med HIV-1-infeksjon tilfeldig fordelt (1: 1: 1: 1: 1) til 4 orale behandlingsgrupper én gang daglig: islatravir 0,25 mg (n=29), 0,75 mg (n=30), 2,25 mg (n=31) kombinert med doravirin (100 mg) og 3TC (300 mg), Delstrigo (n=31). Etter minst 24 ukers behandling ble pasienter i de 3 islatravir-behandlingsgruppene som oppnådde virologisk undertrykkelse (HIV-1 RNA< 50="" kopier="" ml)="" og="" som="" ikke="" oppfylte="" pdvf-kriteriene,="" byttet="" til="" 2dr-behandling="" (inkludert="" samme="" dose="" av="" islatravir="" og="" doravirin="" [100="" mg]],="" unntatt="">

I uke 96 opprettholdt islatravir + doravirinregimet virologisk undertrykkelse (HIV-1 RNA< 50="" kopier="" ml)="" ved="" alle="" doseringsnivåer.="" spesielt="" ved="" den="" 96.="" behandlingsuken,="" 86.="" 2%="" (25/29),="" 90,0%="" (27/30),="" 67,7%="" (21/31)="" av="" pasientene="" i="" islatravir="" 0,25="" mg,="" 0,75="" mg,="" og="" henholdsvis="" 2,25="" mg="" dosegrupper="" for="" å="" opprettholde="" virologisk="" undertrykkelse,="" var="" frekvensen="" 80,6%="" (25/31)="" i="" delstrigo-behandlingsgruppen.="" i="" dosegruppen="" islatravir="" på="" 2,25="" mg="" skyldtes="" den="" numerisk="" reduserte="" virologiske="" inhiberingsfrekvensen="" hovedsakelig="" den="" høyere="" abstinenshastigheten="" i="" løpet="" av="" 48="" ukers="" behandlingsperiode="" før="">

I uke 96, sammenlignet med behandlingsgruppen Delstrigo (22,6%), var andelen pasienter (7,8%) med medikamentrelaterte bivirkninger (AE) i hver dosegruppe islatravir lavere (7,8%). Fra uke 48 til uke 96 ble ingen andre alvorlige bivirkninger relatert til legemidler rapportert i noen gruppe. Basert på disse resultatene vil 0,75 mg dosen av islatravir brukes til videre klinisk utvikling.

PDVF-analyseresultater

96-ukers analysen viste at forekomsten av PDVF var veldig lav, og HIV-1 RNA-nivået til alle pasienter som avsluttet behandlingen på grunn av PDVF var< 80="" kopier="" ml,="" som="" var="" lavere="" enn="" det="" klinisk="" signifikante="" nivået="" på="" 200="" kopier="" ml.="" ingen="" pasienter="" oppfylte="" kriteriene="" for="" medikamentresistens="" (hiv-1="" rna=""> 400 kopier / ml). PDVF er definert som: viral rebound med bekreftet HIV-1 RNA-nivå ≥50 kopier / ml etter virologisk undertrykkelse, eller ingen respons på behandlingen og bekreftet HIV-1 RNA ≥50 kopier / ml.

I uke 96 oppfylte totalt 7 pasienter definisjonen av PDVF, og studien ble avsluttet. Som nevnt tidligere, i den 48. uken, bekreftet 6 pasienter PDVF, og forekomsten av islatravir hver behandlingskombinasjon var 5,6% (5/90; 4 tilfeller kom tilbake, 1 tilfelle svarte ikke), og Delstrigo-gruppen var 3,2% ( 1/31; 1 rebound). I dosegruppen islatravir på 2,25 mg avsluttet bare 1 pasient behandlingen på grunn av PDVF (rebound). Pasienter i en hvilken som helst behandlingsgruppe oppfylte ikke legemiddelresistensstandardene, fordi alle pasienter som oppfylte definisjonen av PDVF hadde et HIV-1 RNA-nivå på< 80="" kopier="" ml.="" i="" løpet="" av="" den="" 42-dagers="" oppfølgingsperioden="" viste="" 3="" av="" de="" 7="" pasientene="" som="" ble="" seponert="" på="" grunn="" av="" pdvf,="" fortsatt="" viremia="" på="" lavt="" nivå="" etter="" bytte="" til="" det="" nye="">

Resultater av nyresikkerhetsanalyse

Den 96-ukers undersøkende analysen viste ingen nyresikkerhetsproblemer. Serumkreatinin ble målt ved hvert studiebesøk (inkludert dag 1, uke 48 og uke 96). Den estimerte glomerulære filtreringshastigheten (eGFR) beregnes ved hjelp av den modifiserte dietten for nyresykdom (MDRD).

Ved den 48. og 96. uke var medianendringene i serumkreatinin og eGFR i alle behandlingsgruppene små. To pasienter i 0,25 mg islatravir-gruppen hadde en serumkreatininøkning på ≥ 0,5 mg / dL fra baselinjenivået, som ble løst ved neste studiebesøk: 1 pasient var i 16. uke (1,7 mg / dL), og den andre pasient I den 60. uken (1,7 mg / dL) og den 84. uken (1,9 mg / dL). Ingen pasient' s serumkreatinin økte ≥1,0 ​​mg / dL eller doblet. 12% (11/90) i behandlingsgruppen islatravir og 16% (5/31) i Delstrigo-gruppen hadde en reduksjon i eGFR på mer enn 30% sammenlignet med baseline, og i de fleste tilfeller var det forbigående.

4% (4/90) av pasientene i Islatravir-behandlingsgruppen hadde eGFR< 60="" ml="" min="" 1,73="" m2,="" hvorav="" 3="" pasienter="" var="" forbigående="">< 60="" ml="" min="" 1,73="" m2,="" i="" det="" fjerde="" tilfellet="" varte="" fra="" baseline="" til="" 96.="" uke).="" nyrebiomarkører,="" inkludert="" urinalbumin,="" albumin="" kreatinin-forhold,="" β-2="" mikroglobulin="" kreatinin-forhold,="" eller="" retinolbindende="" protein="" kreatinin-forhold,="" har="" ingen="" klinisk="" signifikante="" endringer.="" dosresponsforholdet="" mellom="" islatravir="" kombinert="" med="" doravirin="" på="" nyrene="" ble="" ikke="" observert,="" og="" ingen="" pasienter="" stoppet="" behandlingen="" på="" grunn="" av="" uønskede="">