Screening med lav gjennomstrømning finner kandidater mot malaria

Denne utgaven av" Science Translational Medicine" publiserte et arbeid som Sanofi jobbet med forskere fra flere universiteter for å oppdage nye medisiner mot malaria. Forskjellig fra den vanlige high-throughput-screening av millioner av forbindelser, valgte forfatteren 350 forbindelser fra Sanofis kliniske forbindelser, pluss 450 forbindelser som har viss aktivitet mot andre arter homologe proteiner av forskjellige Plasmodium-proteiner. Filtrer biblioteket. Screening av disse 800 forbindelsene med en enkeltcelletest gir 6 serier på 120 frøforbindelser med en aktivitet bedre enn 1 uM, med en treffhastighet på 15%, som er mye høyere enn den høye gjennomstrømningsscreeningshastigheten på ~ 0,5%. Forfatteren rapporterte i detalj optimaliseringen av en av seriene, og en enkel kjemisk modifikasjon resulterte i en nM -aktiv stoffkandidat MMV688533. Denne forbindelsen har ikke bare et bredt malaria-spektrum og en rask start, men har også en langvarig effekt. Det kan kurere infeksjonen en gang oralt i en humanisert musemodell, men stoffresistensen er tregere. Denne forbindelsen har allerede startet fase I kliniske studier i Australia.

Narkotika kilde analyse

I fjor gjorde' s nye krone verden oppmerksom på alvorlighetsgraden av smittsomme sykdommer. Selvfølgelig har smittsomme sykdommer vært de viktigste sykdommene som truet menneskers helse siden antikken, og den moderne farmasøytiske industrien stammer fra smittestillende legemidler. Selv om smittsomme sykdommer i utviklede land i utgangspunktet er under kontroll, er et stort antall mennesker i verden fortsatt truet av ulike smittsomme sykdommer. Slike såkalte forsømte sykdommer (forskjellige fra sjeldne sykdommer fordi de er svært vanlige, men ikke studeres av farmasøytiske selskaper) er de viktigste helseproblemene i fattige land. Det anslås at det i 2019 var 2,29 millioner malariainfeksjoner og 400 000 dødsfall over hele verden. For omtrent 10 år siden startet legemiddelindustrien i fellesskap et program for utvikling av medisiner for tropiske forsømte sykdommer. Mange pensjonerte forskere fra industrien bidro med avfallet som frivillige. De store farmasøytiske selskapene gir også litt støtte, for eksempel å tilby screeningforbindelser og gjøre noen vanlige tester (for eksempel stabilitet).

Ny oppdagelse av nye medikamenter starter vanligvis med screening med høy gjennomstrømning, men hvis det ikke er et passende molekylært rammeverk i screeningsbiblioteket, vil bare økning av antall forbindelser ikke øke sannsynligheten for å finne et bly. Screeningsstrategien for dette arbeidet er relativt smart, selvfølgelig er det også mulig at Sanofi ikke vil ta malaria -medisiner som hovedarbeid, så forfatteren ble tvunget til å vedta denne strategien. Livsprosessen er svært kompleks, og det er et uforståelig mirakel at et system kan fungere. Høyere liv er bare meg-bedre av lavere liv. Mange proteiner har lignende funksjoner. Derfor er det mer sannsynlig at forbindelser som er aktive på humane proteiner, er aktive på malariaproteiner, så lenge disse proteinene ikke er unike for menneskekroppen. 120 høyt aktive forbindelser finnes av 800 forbindelser med høy treffrate. Dette minner meg om en berømt Jiang Yang -tyv som ble spurt om hvorfor han ranet banken. Han sa at det var et sted å spare penger.

Den andre halvparten av forbindelsene kommer fra forbindelser av høy kvalitet som har kommet inn på klinikken. Selv om det terapeutiske målet for disse forbindelsene ikke nødvendigvis er Plasmodium, er de alle sterkt optimaliserte forbindelser. I tillegg til den ekstremt høye aktiviteten til målmålet, har mange egenskaper av legemiddelproduktet som kjemisk stabilitet, metabolsk stabilitet, distribusjon, off-target aktivitet og andre egenskaper blitt systematisk optimalisert. Det såkalte" nær det røde" og" nær blekket" er svarte, slik at når en forbindelse når målet ditt, er det mye mindre vanskelig å optimalisere til et stoff enn en tilfeldig forbindelse. Kvaliteten på ledelsen er den samme som posisjonen på banen til en fotballkamp, ​​noe som er avgjørende for suksess. Det er vanligvis ikke så nervøst å miste ballen i backen, men hvis ballen går tapt i sekstenmeteren fordi motstanderens' sjanser til å score øker kraftig, er det vanligvis en teknisk foul å avslutte motstanderen [GG ] #39; s angrep. Leadoptimalisering er et prinsipp. Hvis blyet er en tilfeldig forbindelse, kan enhver ydmyk eiendom slette 99,9% av dine nye forbindelser.

Den molekylære mekanismen til MMV688533 er ennå ikke klar, noe som kan være en viktig defekt. Sett fra molekylær struktur er 2-pyridylamid, som utviklet seg fra pyridingruppen, en rimelig isostere, men det kan også være en metallkompleksgruppe, som kan forårsake problemer i menneskekroppen. Selv om alkynylgruppen fra diazonium er mer stabil enn diazonium, er den også et metabolsk hotspot. Ketongruppen som dannes etter oksidasjon kan også være giftig. Heldigvis krever dette stoffet ikke langvarig administrasjon, så sikkerhetskravene er lave. Malaria er en alvorlig sykdom, men dessverre er det også en neglisjert sykdom. Disse forskerne er rosende for å oppdage denne legemiddelkandidaten med lave kostnader og høy kreativitet, og det er også verdt å lære av andre farmasøytiske selskaper. Selv om MGM har produsert mange klassiske storfilmer, har Blumhouse, som bruker en rimelig forretningsmodell, også produsert flere innflytelsesrike filmer de siste 10 årene." Folket har ubegrenset kreativitet," og forskere er også nære.