J. Med. Chem: Forskning og utvikling av nye strategier for å bekjempe legemiddelresistente bakterielle infeksjoner

Legemiddelresistente bakterielle infeksjoner har blitt en global krise som truer menneskers helse. Blant de 6 medikamentresistente ESKEPA-patogenene (Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa og Acinetobacter baumannii) som er påtrengende nødvendig for å utvikle nye legemidler utgitt av WHO, fire Artene er gramnegative bakterier, som er kan forårsake dødelige smittsomme sykdommer. Polymyxin er et syklisk lipopeptid fra Bacillus. Det er klinisk kjent som" siste forsvarslinje" mot legemiddelresistente gramnegative bakterielle infeksjoner. Imidlertid begrenser de nefrotoksiske bivirkningene av polymyxin det. For sin kliniske anvendelse er utviklingen av nye anti-gramnegative bakterielægemidler med høy effektivitet og lav toksisitet fremdeles overhengende.

Huang Wei-forskningsgruppen ved Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences og Lan Lefu-forskergruppen samarbeidet og publiserte en tittel" Total and Semisyntheses of Polymyxin Analogues with 2-Thr or 10-Thr Modifications to Decipher strukturen–" på J. Med. Chem. Aktivitetsforhold og forbedring av den antibakterielle aktiviteten" artikkel, med tanke på det uklare struktur-aktivitetsforholdet til polymyxin i 2-Thr og 10-Thr, avslører metoden for total syntese og semi-syntese forholdet mellom disse to stedene. Struktur-aktivitetsforholdet gir videre nye ideer og strategier for utvikling av polymyxin.

Forskerteamet brukte to fastfaset total syntese og en selektiv flytende fase halvsyntesemetode, henholdsvis modifisert for polymyxin 2-Thr eller 10-Thr, og syntetiserte en serie polymyxinderivater. I testresultatene av anti-legemiddelresistent bakterieaktivitet viste den fullt syntetiske modifiserte serien av derivater at substitusjon av 2-/10-Thr med aminosyrer med hydrofobe sidekjeder kan opprettholde god anti-Pseudomonas aeruginosa-aktivitet; Den syntetisk modifiserte serien av derivater viser at aminoacetylesterifiseringen på 2-/10-Thr har utmerket antibakteriell aktivitet. Blant dem er forbindelse 76 2-8 ganger mer aktiv mot forskjellige stammer, og er også giftig for HK-2-celler. Nedre (figur 1). Disse dataene legger grunnlaget for videre utvikling av ny antibiotikaforskning og utvikling basert på polymyxin -modifikasjon