Immunitet: Kinesiske forskere har avslørt at målretting av kolesterolmetabolisme i makrofager kan fjerne virusinfeksjoner

Nyere bevis tyder på en kobling mellom kolesterolmetabolisme og medfødt immunitet. Etter virusinfeksjon viste makrofager redusert kolesterolsyntese og økt ekspresjon av antivirale gener inkludert IFN-I. IFN-1 kan indusere opphopning av 25 hydroksykolesterol, noe som vil forhindre invasjonen av viruset. Det er imidlertid ikke klart om andre kolesterolrelaterte metabolitter eller enzymer regulerer medfødt immunitet.

I en ny studie jobbet Wang Hongyan, en forskergruppe ved senter for molekylær cellevitenskapens dyktighet og innovasjon, Institute of Biochemistry and cell biology, Chinese Academy of Sciences, og Wei bin, professor ved Shanghai University, for å synliggjøre det tilsynelatende nivåer av en rekke enzymer som regulerer kolesterolmetabolismen for bedre å forstå hvordan kolesterolmetabolitter er resistente mot virusinfeksjon. De relaterte forskningsresultatene ble nylig publisert i Journal of immunology. Tittelen på papiret er "målrettet mot 7-dehydrocholesterol reduksjonsintegrasjoner kolesterolmetabolisme og IRF3-aktivering for å oppnå infeksjon".

Immunitet, 2019, doi: 10.1016 / j.immuni.2019.11.015

For å finne enzymene involvert i antiviral infeksjon eller de tilsvarende naturlige kolesterolmetabolittene, screenet forskerne gener som er uttrykkelig i levervev fra pasienter infisert med hepatitt B-virus (HBV) og mus infisert med vesikulær stomatittvirus (VSV).

7-dehydrocholesterol reductase (DHCR7) er et enzym som konverterer 7-dehydrochesterol (7-DHC) til kolesterol. Pasienter med DHCR7-mutasjoner har psykiske lidelser. Imidlertid er DHCR7s rolle i medfødt immunitet ikke klar. Denne nye studien viser at knockout av DHCR7-gen eller DHCR7-hemmerbehandling kan fremme aktiveringen av IRF3 og produksjonen av interferon I (IFN β), for å eliminere flere virus in vivo eller in vitro.

Interessant nok er tamoxifen, et cellegiftmedisin som brukes til å behandle brystkreft, godkjent av US Food and Drug Administration (FDA) for å hemme enzymaktiviteten til DHCR7.

Den nye studien avdekket også at tamoxifen-behandling hemmet VSV- og Zika-virusinfeksjon på cellenivå, noe som antydet at tamoxifen kan brukes som et infeksjonsmiddel. Serum-7-DHC-konsentrasjonen av mus behandlet med AY9944, en DHCR7-hemmer, økte betydelig, noe som fremmet fosforylering av IRF3 og produksjonen av IFN β i makrofager, og beskyttet således mus mot den dødelige dosen av VSV- eller H1N1-influensavirus.

I tillegg fant den nye studien at virusinfeksjon forbedret Akt3-uttrykk, mens 7-DHC-behandling aktiviserte Akt3 ytterligere. Akt3 binder IRF3 direkte og induserer IRF3 fosforylering på ser385 stedet for IRF3. I tillegg induserer tbk1 IRF3 fosforylering på ser386-stedet for IRF3, for å realisere dimeriseringen og full aktivering av IRF3.

Alt i alt viser denne nye studien at mellomproduktene av kolesterolmetabolisme, 7-DHC og DHCR7-hemmere, kan fremme ifn-1-produksjon og antiviral respons ved å aktivere Akt3 og IRF3. Disse funnene kan bidra til utvikling av nye medisiner for behandling av virusinfeksjon. Den nye studien gir også ny innsikt i hvordan kolesterolmetabolisme regulerer medfødt immunitet.

Henvisning:

1.Jun Xiao et al, Targeting 7-Dehydrocholesterol Reductase Integrerer Kolesterolmetabolisme og IRF3-aktivering for å eliminere infeksjon, immunitet (2019). DOI: 10.1016 / j.immuni.2019.11.015.

2.Målretting av kolesterolmetabolisme i makrofager for å eliminere virusinfeksjon https://medicalxpress.com/news/2019-12-cholesterol-metabolism-macrophages-viral-infection.html