USAs FDA godkjenner Mercks innovative Tumor Drug Welireg: behandling av VHL-syndromrelaterte svulster!-2/2

Denne godkjenningen er basert på data fra den åpne fase 2-studien-004-studien (NCT03401788). Resultatene av studien viste at Welireg-behandling viste varig remisjon hos pasienter med VHL-relatert RCC (n=61), VHL-relaterte hemangioblastompasienter i CNS (n=24) og VHL-relaterte pNET-pasienter (n=12).

De spesifikke effektdataene er: (1) Hos pasienter med VHL-relatert RCC var den bekreftede objektive responsraten (ORR) 49 % (95 % CI: 36-62), som alle var delvis respons (PR), og median varighet av respons (DoR) ennå ikke har nådd (område: 2,8+ til 22,3+ måneder); blant respondentene (n = 30), 56 % (n = 17/30) fortsatt lettet etter minst 12 måneder og starttid (medianen for TTR er 8 måneder (intervall: 2,7 til 19 måneder). (2) Blant pasienter med VHL-relatert CNS-hemangioblastom er ORR var 63 % (95 % CI: 41-81), hele svarsfrekvensen (CR) var 4 % (n = 1), og PR var 58 % (n = 14) Medianen DoR er ikke nådd (område: 3,7+ til 22,3+ måneder); av respondentene svarte 73 % (n = 11/15) fortsatt etter minst 12 måneder, og median TTR var 3. måneder (område: 3-11 måneder). (3) Blant pasienter med VHL-relatert pNET var ORR 83 % (95 % CI: 52-98), CR var 17 % (n = 2), PR var 67 % (n = 8), og median DoR ennå ikke hadde nådd (område: 10,8+ til 19,4+ måneder); blant respondentene svarte 50 % (n = 5/10) fortsatt etter minst 12 måneder , og median TTR var 8 måneder (område 3-11 måneder).

Når det gjelder sikkerhet, hadde 15% av pasientene som ble behandlet med Welireg alvorlige bivirkninger, inkludert anemi, hypoksi, allergiske reaksjoner, netthinneløsning og sentral retinal veneokklusjon (1 tilfelle hver). 3,3% av pasientene avbrøt legemidlet permanent på grunn av bivirkninger. Bivirkningene som førte til permanent seponering var svimmelhet og overdosering av opioider (1,6% hver).

39% av pasientene avbrøt Welireg -dosen på grunn av bivirkninger. Bivirkninger som krever doseavbrudd i> 2% av pasientene inkluderer tretthet, redusert hemoglobin, anemi, kvalme, magesmerter, hodepine og influensalignende sykdom. 13% av pasientene reduserte Welireg -dosen på grunn av bivirkninger. Den hyppigst rapporterte bivirkningen som krever dosereduksjon er tretthet (7%).

Blant pasienter behandlet med Welireg inkluderer de vanligste bivirkningene (≥25%), inkludert laboratorieavvik: redusert hemoglobin (93%), anemi (90%), tretthet (64%) og økt kreatinin (64%)% ), hodepine (39%), svimmelhet (38%), forhøyet blodsukker (34%) og kvalme (31%).

Den kjemiske strukturen til belzutifan (MK-6482) (bildekilde: medchemexpress.com)

VHL syndrom er en sjelden genetisk sykdom, én av 36 000 mennesker lider av denne sykdommen (200 000 tilfeller verden over, 10 000 tilfeller i USA alene). Pasienter med VHL syndrom risikerer å utvikle godartede vaskulære svulster og en rekke kreftformer, inkludert nyrecellekarsinom (RCC). RCC forekommer hos opptil 70% av pasientene med VHL syndrom, som er hovedårsaken til død hos pasienter med VHL syndrom.

VHL -genet er et viktig tumorundertrykkende gen, og mutasjonen ble først oppdaget hos pasienter med VHL -syndrom. VHL-protein er et svulstundertrykkende protein, og dets inaktivering kan unormalt aktivere det hypoksi-induserbare faktor-2α (HIF-2α) proteinet hos tumorpasienter. Denne inaktiveringen av VHL-svulstundertrykkende protein observeres i mer enn 90% av ccRCC-svulstene, noe som forårsaker akkumulering og aktivering av hypoksi-induserbar faktor (HIF) -protein i kreftceller, og feilaktig sender hypoksi-signaler, som aktiverer blodkar Form og stimulerer veksten av godartede og ondartede svulster.

Den aktive farmasøytiske ingrediensen i Welireg er belzutifan (MK-6428), som er en ny, kraftig, selektiv, oral HIF-2α-hemmer, som har som mål å hemme HIF-2α, blokkere cellevekst, spredning og forhindre unormal dannelse av blodkar. Belzutifan ble utviklet av Petolon Therapeutics, og Merck kjøpte Petolon Therapeutics i mai 2019 med en forskuddsbetaling på 1,05 milliarder dollar og en milepælsbetaling på 1,15 milliarder dollar.

For tiden blir belvutifan evaluert i flere kliniske studier. I tillegg til fase 2-studie-004-studien (NCT03401788) for behandling av pasienter med VHL-relaterte svulster, inkluderer belzutifan' s kliniske utviklingsplan også en fase III-studie for behandling av avansert RCC (MK- 6482-005; NCT04195750), og behandling av avanserte solide svulster inkludert avansert nyrekreft Fase I/II doseøkning og prøveforlengelse (NCT02974738).