EU CHMP anbefaler godkjenning av Onureg (azacitidine)

Bristol-Myers Squibb (BMS) kunngjorde nylig at European Medicines Agency (EMA) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) har avgitt en positiv gjennomgang som antyder at Onureg (Azacitidine 300 mg tabletter, CC-486) ​​bør godkjennes. Som en førstelinje oral vedlikeholdsbehandling brukes den til å behandle fullstendig remisjon (CR) eller fullstendig remisjon (CRi) med ufullstendig gjenoppretting av blodplateantall etter induksjonsbehandling (med eller uten konsolideringsterapi), og det er uegnet eller ikke egnet for hematopoietiske stamceller Voksne pasienter med akutt myeloid leukemi (AML) som gjennomgår transplantasjon (ASCT). Nå vil CHMPs uttalelser bli sendt til EU-kommisjonen (EC) for gjennomgang, som vanligvis tar en endelig gjennomgang innen 2 måneder.

Hvis godkjent, vil Onureg bli den første og eneste engangs orale førstelinjevedlikeholdsbehandling i Europa som kan brukes til å behandle pasienter med en bred AML-undertype i første remisjon. Etter at Onureg er oppført, vil den adressere de presserende medisinske behovene til AML-pasientgruppen for den nye vedlikeholdsbehandlingsplanen. Data fra den sentrale QUAZAR AML-001-studien viste at Onureg førstelinjebehandlingsbehandling hos pasienter med første remisjon av AML viste signifikant fordeler ved total overlevelse (OS) og tilbakefall (RFS) sammenlignet med placebo. Undergruppeanalyse viste at OS-fordel var konsistent hos CR- eller CRi-pasienter.

I USA ble Onureg godkjent av FDA i september 2020 for fortsatt behandling av voksne pasienter med AML som var i remisjon for første gang, spesielt: for å motta intensiv induksjons cellegift for å oppnå fullstendig remisjon (CR) for første gang eller fullstendig gjenoppretting av antall blodceller. Fortsatt behandling for voksne pasienter med AML som er i remisjon (CRi) og ikke kan fullføre intensiv kurativ behandling (for eksempel ASCT). AML er en av de vanligste akutte leukemiene hos voksne.

Det er verdt å nevne at Onureg er den første og eneste fortsatte AML-behandlingen som er godkjent av FDA for pasienter i remisjon. Onureg ble godkjent gjennom en prioritert gjennomgangsprosess. Når det gjelder medisiner, kan Onureg fortsette til sykdommen utvikler seg eller uakseptabel toksisitet oppstår. På grunn av de signifikante forskjellene i farmakokinetiske parametere, bør Onureg ikke erstatte intravenøs eller subkutan azacitidin.

Onureg' s aktive farmasøytiske ingrediens er CC-486 (azacitidin), som er et oralt hypometyleringsmiddel som kan binde seg til DNA og RNA, noe som tillater kontinuerlig epigenetisk regulering på grunn av langvarig eksponering. For tiden utvikles legemidlet som et epigenetisk modifiseringsmiddel for behandling av forskjellige hematologiske svulster. Hovedmekanismen for legemidlet&# 39s virkning antas å være DNA-hypometylering og direkte cytotoksisitet til unormale hematopoietiske celler i benmargen. Hypometylering kan gjenopprette den normale funksjonen til gener som er essensielle for differensiering og spredning.

Onureg-azacitidine kjemisk struktur

AML er den vanligste typen akutt leukemi. AML starter i beinmargen, men kommer raskt inn i blodet. I motsetning til normal blodcelleutvikling, i AML, kan den raske akkumuleringen av unormale hvite blodlegemer i benmargen forstyrre produksjonen av normale blodceller, noe som resulterer i en reduksjon i sunne hvite blodlegemer, røde blodlegemer og blodplater. AML er en kompleks og mangfoldig sykdom, som er relatert til en rekke genmutasjoner. Hvis den blir ubehandlet, forverres tilstanden raskt raskt.

Nydiagnostiserte voksne pasienter med AML kan vanligvis oppnå fullstendig remisjon gjennom induksjonskjemoterapi, men mange pasienter vil få tilbakefall og oppleve dårlige resultater. Pasienter i remisjon trenger øyeblikkelig en behandlingsplan som kan redusere risikoen for tilbakefall og forlenge total overlevelse.

CHMPs positive gjennomgangsuttalelser er basert på effekt- og sikkerhetsresultatene i den viktigste fase III QUAZAR AML-001-studien. Studien ble utført hos nylig diagnostiserte AML-pasienter som hadde oppnådd første fullstendig remisjon (CR eller CRi) etter å ha fått intensiv induksjonskjemoterapi og var ikke egnet for ASCT på screeningstidspunktet. Den evaluerte effekten og sikkerheten til Onureg som en førstelinjevedlikeholdsbehandling. Resultatene viste at sammenlignet med placebo forbedret Onureg signifikant totaloverlevelse (OS, primært endepunkt) med nesten 10 måneder i førstelinjevedlikeholdsbehandling (median OS: 24,7 måneder mot 14,8 måneder, p=0,0009), Den gjentakelsesfrie overlevelsen (RFS, viktig sekundært endepunkt) ble signifikant økt med mer enn det dobbelte (median PFS: 10,2 måneder mot 4,8 måneder, p=0,0001), og resultatene var statistisk og klinisk signifikante forbedringer.

Noah Berkowitz, MD, senior visepresident for hematologiutvikling i Bristol-Myers Squibb sa: “Europa trenger akutt behandlingstilbud som utvider den totale overlevelsen til pasienter med akutt myeloid leukemi, spesielt orale regimer som kan tas hjemme. Selv om mange akutte myeloide leukemier får pasienter remisjon gjennom induksjonsbehandling, men varigheten av behandlingen kan være kort, og risikoen for tilbakefall er fortsatt høy, spesielt for pasienter som ikke er kvalifisert for stamcelletransplantasjon. Vi ser frem til avgjørelsen fra EU-kommisjonen, og vi er forpliktet til å tilby innovative terapier. På grunnlag av å forbedre pasientens langsiktige prognose, blir Onureg gitt til passende pasienter."

QUAZAR AML-001 er en internasjonal, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert fase III-studie. De registrerte pasientene var i alderen ≥55 år, de novo eller sekundær akutt myeloid leukemi, middels eller høyrisiko-cytogenetikk, første komplette remisjon (CR) eller fullstendig remisjon med ufullstendig blodgjenoppretting (CRi) etter intensiv induksjonskjemoterapi. Avhengig av etterforskerens&# 39s valg, mottok pasienten intensiv induksjonskjemoterapi, med eller uten konsolideringskemoterapi, og ble ikke ansett som en kandidat for hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) før studiestart.

Etter intensiv induksjonskjemoterapi oppnådde 81% av pasientene CR, og 19% av pasientene oppnådde CRi. 80% av pasientene fikk minst en syklus med konsolideringsterapi før de deltok i studien. 472 pasienter ble tilfeldig delt inn i to grupper i forholdet 1: 1 og fikk: Onureg 300 mg behandling (n=238), placebobehandling (n=234), en gang daglig, hver behandlingssyklus i 14 dager, hver 28 dag er en syklus. I studien fortsetter pasientene å motta behandling til uakseptabel toksisitet eller sykdomsprogresjon.

Medianoppfølgingen på 41,2 måneder viste Onureg-behandlingsgruppen en signifikant forbedring i det primære endepunktet for OS sammenlignet med placebogruppen. Median OS fra randomiseringstidspunktet i Onureg-behandlingsgruppen var 24,7 måneder, mens det i placebogruppen var 14,8 måneder (p=0,0009; HR=0,69 [95% KI: 0,55, 0. 86]) . Når det gjelder nøkkel sekundært endepunkt RFS, var median RFS 10,2 måneder i Onureg-behandlingsgruppen og 4,8 måneder i placebogruppen (p=0,0001; HR=0,65 [95% KI: 0,52, 0,81]). Uavhengig av den cytogenetiske risikokategorien, ble tidligere konsolideringsstatus eller CR / CRi-status på tidspunktet for registrering, OS og RFS i Onureg-behandlingsgruppen forbedret sammenlignet med placebogruppen. Sammenlignet med placebogruppen forble den helserelaterte livskvaliteten (HRQoL) i Onureg-behandlingsgruppen uendret fra baseline.

Onureg' s medianbehandlingsforløp er 12 sykluser (1-80), og placebo er 6 sykluser (1-73). De vanligste bivirkningene i alle gradene av Onureg og placebo var kvalme (65% mot 24%), oppkast (60% mot 10%) og diaré (50% mot 22%). De vanligste bivirkningene av grad 3-4 av CC-486 og placebo var nøytropeni (41% mot 24%), trombocytopeni (23% mot 22%) og anemi (14% mot 13%). 34% og 25% av pasientene i Onureg-behandlingsgruppen og placebogruppen hadde alvorlige bivirkninger, hovedsakelig infeksjoner, som oppstod hos henholdsvis 17% og 8% av pasientene i de to gruppene. 13% og 4% av pasientene i Onureg-behandlingsgruppen og placebogruppen avbrøt behandlingen på grunn av bivirkninger.