Eprenetapopt +azacitidin er bedre enn azacitidin i behandlingen av TP53 Mutant Myelodysplastic Syndrome (MDS)!

Aprea Therapeutics er et biofarmasøytisk selskap med hovedkontor i Boston, USA, med fokus på utvikling og kommersialisering av innovative kreftbehandlinger som kan reaktivere tumorsuppressorproteinet p53. Nylig annonserte selskapet de viktigste resultatene av en klinisk fase 3-studie, som evaluerer eprenetapopt (APR-246) kombinert med azacitidin (AZA) og AZA som monoterapi ved behandling av TP53 mutert myelodysplastisk syndrom (MDS). Effekt og sikkerhet.

eprenetapopt (APR-246, også kjent som PRIMA-1MET) er et lite molekyl som har vist seg å gjenopprette mutert og inaktivert p53 protein til konformasjon og funksjon av villtype p53, reaktivere det, og indusere menneskelige kreftceller Av programmert celledød.

Resultatene som ble kunngjort denne gangen viste at studien ikke nådde det primære endepunktet for fullstendig responsrate (CR): ved dataavskjæringen, sammenlignet med AZA-gruppen, var CR for eprenetapopt + AZA-gruppen høyere, men den nådde ikke statistisk signifikans. Blant befolkningen med 154 intensjoner til behandling (ITT) var CR for eprenetapopt+AZA-gruppen 33,3 % (95 %KI: 23,1 %-44,9 %), og AZA-gruppen var 22,4 % (95 %KI: 13,6 %-33,4 %) ( p = 0,13).

På tidspunktet for dataavskjæringen, selv om analysen av visse sekundære endepunkter (objektiv responsrate [ORR] og responsvarighet [DOR]) syntes å være gunstig for eprenetapopt +AZA-gruppen, var det ingen statistisk signifikant forskjell. Den totale overlevelsen til de to gruppene (OS) Medianen er lik. Andre pasienter som ikke nådde CR i studien får fortsatt behandling, og dataene vil bli analysert på et forhåndsutpeket tidspunkt i fremtiden som er angitt i den statistiske analyseplanen. Kombinasjonen av eprenetapopt og AZA ble godt tolerert, og bivirkningsprofilen var lik den forrige kliniske fase 2-studien. Etter hvert som pasientens oppfølgingstid øker, vil oppfølgingsanalyse av studiedata (inkludert sekundære endepunkter) bli utført. Selskapet planlegger å publisere disse dataene på fremtidige vitenskapelige konferanser.

Dr. Eyal Attar, Chief Medical Officer i Aprea, sa: "Selv om vi er skuffet over at topplinjeresultatene ikke nådde statistisk signifikans, tror vi fortsatt at eprenetapopt kan gi kliniske fordeler for pasienter med TP53 muterte maligniteter. Etter hvert som dataene fortsetter å modnes, vil vi fortsette å analysere dataene og spore pasienter som fortsatt gjennomgår forskningsbehandling. Våre andre kliniske studier fortsetter å gjøre fremskritt, og vi er fortsatt forpliktet til å implementere vår kliniske utviklingsplan."

APR-426 molekylær struktur (bildekilde: selleck.cn)

MDS er en ondartet svulst av hematopoetiske stamceller. Benmargen kan ikke produsere et tilstrekkelig antall friske blodceller. Omtrent 30-40% av pasientene med MDS vil utvikle seg til akutt myelogen leukemi (AML), og mutasjoner i p53 tumorsuppressorprotein antas å direkte føre til sykdomsprogresjon og generell dårlig prognose.

Eprenetapopt kombinert med azacitidin har vist sterk effekt ved behandling av TP53 muterte MDS- og AML-pasienter. Fase 2-studiedataene publisert på 25th European Society of Hematology (EHA)-konferansen som ble avholdt i juni 2020, viste at: hos MDS-pasienter er den totale responsraten (ORR) 75 % og den fullstendige responsraten (CR) er 57 %; Hos AML-pasienter var ORR 78 % og CR var 33 %. Median total overlevelse (OS) var 12,1 måneder, og median OS for pasienter som fikk minst 3 behandlingssykluser var 13,7 måneder.

P53 tumorsuppressorgenet er det vanligste muterte genet i menneskelige svulster, som står for ca. 50% av menneskelige svulster. Disse mutasjonene er vanligvis forbundet med kreft legemiddelresistens og dårlig total overlevelse, og representerer et stort udekket medisinsk behov i kreftbehandling.

eprenetapopt (APR-246, også kjent som PRIMA-1MET) er et lite molekyl som kan gjenopprette aktiviteten til mutant p53 og indusere apoptose. eprenetapopt er en prodrug som kan konverteres til den aktive forbindelsen metylen quinuclidinone (MQ), som er en Michael reseptor som binder seg til mutant p53 gjennom cystein og gjenoppretter p53 vill-type konformasjon og funksjon. eprenetapopt har vist seg å reaktivere det muterte og inaktiverte p53-proteinet, og dermed indusere programmert død av humane kreftceller.

eprenetapopt har blitt observert i en rekke faste kreftformer og blodkreft i preklinisk anti-tumor aktivitet, inkludert myelodysplastisk syndrom (MDS), akutt myelogen leukemi (AML) og eggstokkreft. I tillegg har eprenetapopt blitt observert å ha en sterk synergistisk effekt med tradisjonelle kreftmedisiner (som kjemoterapi) samt med nyere mekanismebaserte kreftmedisiner og immuno-onkologikontrollpunkthemmere. I tillegg til prekliniske studier er et klinisk fase 1/2-prosjekt fullført, noe som bekrefter at eprenetapopt har god sikkerhet, biologisk og bekreftet klinisk respons hos hematologiske maligniteter og faste svulster med TP53 genmutasjon. Den kliniske fase 3-studien av eprenetapopt kombinert med AZA for førstelinjebehandling av TP53 mutert MDS er fullført, og andre kliniske studier for behandling av hematologiske maligniteter og solide svulster pågår.

Tidligere har den amerikanske FDA gitt eprenetapopt gjennombrudd narkotikabetegnelse (BTD), foreldreløse narkotikabetegnelse (ODD), og fast track betegnelse (FTD) for behandling av MDS. I tillegg ga FDA også eprenetapopt fast track betegnelse (FTD) for behandling av AML; Det europeiske legemiddelkontoret (EMA) ga også eprenetapopt den foreldreløse legemiddelbetegnelsen for behandling av MDS, AML og eggstokkreft.

I tillegg til eprenetapopt, Aprea har også et stoff, APR-548, som er en ny generasjon av små molekyl p53 reaktivator, som viser høy oral biotilgjengelighet i TP53 mutert kreftcellelinjer og har forbedret effekt sammenlignet med eprenetapopt Det er effektivt og viste hemming av tumorvekst i vivo etter oral administrasjon til tumorbærende mus. Den kliniske fase 1-studien av APR-548 forventes å starte i første kvartal 2021.