Eprenetapopt+azacitidin er effektiv! ---1/2

AML er den vanligste typen voksen leukemi og har den høyeste forekomsten hos personer 60 år og eldre. Sykdommen er preget av unormal, umoden hvit blodlegemeproliferasjon, noe som svekker produksjonen av normale blodlegemer. AML kan være ny, sekundær til progresjon av andre hematologiske sykdommer, eller på grunn av forskjellige tidligere maligniteter behandlet av kjemoterapi eller strålebehandling. Prognosen for sekundær AML er verre enn for ny AML. TP53 mutasjoner er forbundet med dårlig generell prognose. Omtrent 20% av nylig diagnostiserte AML-pasienter, mer enn 30% av behandlingsrelaterte AML-pasienter, og 70-80% av pasienter med komplekse karyotyper har TP53-mutasjoner.

P53 tumor suppressor genet er det vanligste mutantgenet i menneskelige svulster, og står for ca 50% av menneskelige svulster. Disse mutasjonene er vanligvis forbundet med anticancer narkotikaresistens og dårlig total overlevelse, og representerer et stort udekket medisinsk behov i kreftbehandling.

eprenetapopt virkningsmekanisme

eprenetapopt (APR-246) er et lite molekyl som kan gjenopprette aktiviteten til mutant p53 og indusere apoptose. eprenetapopt er en prodrug som kan konverteres til den aktive forbindelsen metylen quinuclidinone (MQ), som er en Michael reseptor som binder seg til mutant p53 gjennom cystein og gjenoppretter wild-type konformasjon og funksjon av p53. eprenetapopt har vist seg å reaktivere mutert og inaktivert p53 protein, og dermed indusere programmert død av humane kreftceller.

eprenetapopt har observert preklinisk anti-tumoraktivitet i en rekke faste kreftformer og hematologiske kreftformer, inkludert MDS, AML og eggstokkkreft. I tillegg har eprenetapopt blitt observert å ha en sterk synergistisk effekt med tradisjonelle anticancer medisiner (som kjemoterapi) samt med nyere mekanismebaserte anticancer medisiner og immuno-onkologi sjekkpunkthemmere.

I tillegg til prekliniske studier er det gjennomført et klinisk fase 1/2-prosjekt, som bekreftet at eprenetapopt har god sikkerhet, biologisk og bekreftet klinisk respons i hematologiske maligniteter og solide svulster med TP53 genmutasjon. Den kliniske fase 3-studien av eprenetapopt kombinert med azacitidin (AZA) for førstelinjebehandling av TP53 mutant MDS er fullført, men det primære statistiske endepunktet for fullstendig remisjonsrate (ORR) er ikke nådd. Den kliniske fase 1/2-studien av eprenetapopt kombinert med venetoclax og azacitidin (AZA) i førstelinjebehandling av TP53 mutant AML nådde det primære effektendepunktet for fullstendig responsrate (CRR). For tiden pågår andre kliniske studier av eprenetapopt for behandling av hematologiske maligniteter og faste svulster.

I USA har FDA gitt eprenetapopt gjennombrudd narkotika betegnelse (BTD), foreldreløs narkotika betegnelse (ODD), og fast track betegnelse (FTD) for behandling av MDS. I tillegg ga FDA også eprenetapopt ODD og FTD for behandling av AML. I Europa har Det europeiske legemiddelkontoret (EMA) også gitt eprenetapopt den foreldreløse legemiddelbetegnelsen for behandling av MDS og AML.

I tillegg til eprenetapopt har Aprea også et legemiddel APR-548, som er en ny generasjon av små molekyl p53 reaktivator, som viser høy oral biotilgjengelighet i TP53 mutant kreftcellelinjer, og har forbedret effekt sammenlignet med eprenetapopt. Det er effektivt og viste hemming av tumorvekst in vivo etter oral administrering til tumorbærende mus.