CStones Pralsetinib i behandlingen av kinesiske pasienter med RET Fusion-positiv avansert lungekreft: Total remisjonsrate på 57%!

CStone Pharmaceuticals kunngjorde nylig den viktigste forskningen på RET-hemmeren pralsetinib i den globale fase I/II ARROW på 21st World Lung Cancer Conference (WCLC) online konferanse i 2020 arrangert av International Association for the Research of Lung Cancer. Resultater av studien av kinesiske pasienter i Kina. Resultatene viser at pralsetinib har overlegen og langvarig klinisk anti-tumoraktivitet og tolereres godt og trygt hos kinesiske pasienter med avansert RET-fusjonspositiv ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som tidligere har fått platinabasert kjemoterapi.

pralsetinib er en potent og selektiv RET-hemmer utviklet av Blueprint Medicines, en partner av CStone Pharmaceuticals. I juni 2018 nådde CStone Pharmaceuticals and Blueprint Medicines en eksklusiv samarbeids- og lisensavtale for å oppnå de eksklusive utviklings- og kommersialiseringsrettighetene til pralsetinib i Stor-Kina, inkludert Fastlands-Kina, Hongkong, Macao og Taiwan.

Det er verdt å nevne at Roche og Blueprint Medicines i juli 2020 undertegnet en lisens- og samarbeidsavtale, og skaffet eksklusiv rett til å utvikle og kommersialisere den orale RET-hemmeren pralsetinib utenfor USA (unntatt Stor-Kina). I USA fikk Genentech, et Roche-datterselskap, de felles kommersialiseringsrettighetene til pralsetinib og delt fortjeneste likt.

pralsetinib er en oral, én gang daglig, potent og svært selektiv RET-hemmer, med handelsnavnet Gavreto. I dag har stoffet blitt godkjent av den amerikanske FDA for behandling av: (1) Voksne pasienter med metastatisk RET fusjonspositiv ikke-småcellet lungekreft bekreftet av FDA-godkjent deteksjonsmetode; (2) 12 år og eldre som krever systemisk behandling Voksne og barn med avansert eller metastatisk RET-mutert medullær skjoldbruskkjertelkreft; (3) Voksne og barn med avansert eller metastatisk RET fusjonspositiv skjoldbruskkjertelkreft som krever systemisk behandling og er ildfast mot radiojod (hvis aktuelt). pralsetinib er ikke godkjent for andre indikasjoner i USA, og verken Kina eller medisinske reguleringsorganer i andre regioner har tatt en godkjenningsbeslutning om noen indikasjoner på pralsetinib.

ARROW-studien (NCT03037385) er en global fase I/II klinisk studie for å evaluere sikkerheten til pralsetinib hos pasienter med RET-fusjonspositiv NSCLC, RET mutert medullært skjoldbruskkarsinom (MTC) og andre avanserte solide svulster med RET-fusjon, Toleranse og effektivitet. Data viser at pralsetinib har omfattende og langvarig anti-tumoraktivitet i en rekke avanserte RET-variant faste svulster (inkludert RET fusion-positive NSCLC).

Resultatene som ble rapportert på møtet viste at for kinesiske pasienter med RET fusjonspositiv NSCLC som tidligere hadde fått platinabasert kjemoterapi i ARROW-studien, var effekt og sikkerhet av pralsetinib (400 mg én gang daglig) konsistent med tidligere rapporterte data om globale pasienter. Dette er første gang pralsetinib brukes til å behandle kinesiske pasienter med RET fusjonspositiv NSCLC som tidligere har fått platinaholdig kjemoterapi.

Fra og med data cut-off dato (22 mai 2020), totalt 37 pasienter med avansert RET fusion-positiv NSCLC fra 10 kinesiske forskningssentre ble inkludert i den globale ARROW studien og fikk en startdose på 400 mg (en gang om dagen) pralsetinib behandling. Alle pasientene fikk minst ett platinabasert kjemoterapiregime, omtrent halvparten (49 %) av pasientene hadde fått >=3 systembehandlingsregimer, og 32 % av pasientene fikk >=3 kjemoterapiregimer. Tumorremisjon ble evaluert av blindet uavhengig sentergjennomgang (BICR) ved hjelp av "Solid Tumor Response Evaluation Criteria" (RECIST) versjon 1.1.

Effektivitet: pralsetinib viser sterk klinisk aktivitet på RET fusjonspositiv NSCLC etter platinaholdig kjemoterapi: (1) Blant de 32 pasientene med evaluerbare lesjoner ved baseline bestemt av BICR var den bekreftede objektive responsraten (ORR) 56 % (95 % KI: 38-74 %), inkludert 1 fullstendig remisjon og 17 delvis remisjon (PR). I tillegg er det 2 PRs som skal bekreftes. Sykdomskontrollraten (DCR) var 97 %, hvorav 1 tilfelle ikke var evaluerbar. (2) Blant 18 pasienter med bekreftet remisjon var median tid til første remisjon 1,9 måneder. (3) Fra og med dataavskjæringsdatoen får 89 % (16/18) av bekreftede remisjonspasienter fortsatt behandling. (4) Median responsvarighet (DOR) ble ikke nådd, og 6-måneders DOR-rate var 83 %. (5) Uavhengig av RET fusion genotype, er det remisjon.

Sikkerhet: pralsetinib tolereres godt og sikkerheten kan kontrolleres. I studien ble pralsetinib godt tolerert, og det var ingen behandlingsavslutning eller død forårsaket av bivirkninger relatert til pralsetinib.

Den molekylære strukturen til pralsetinib (bildekilde: aobious.com)

RET-aktiverte fusjoner og mutasjoner er viktige sykdomsdrivere for mange krefttyper, inkludert NSCLC og MTC. RET fusjon innebærer ca 1-2% av NSCLC pasienter og ca 10-20% av pasientene med papillært skjoldbruskkarsinom (PTC), mens RET mutasjoner involverer ca 90% av pasientene med avansert MTC. I tillegg er lavfrekvente RET-endringer også observert hos kolorektal kreft, brystkreft, kreft i bukspyttkjertelen og andre kreftformer, og RET-fusjon er også observert hos pasienter med legemiddelresistent, EGFR-mutert NSCLC.

pralsetinib ble designet av forskningsteamet av Blueprint Medicines basert på dets proprietære sammensatte bibliotek. I prekliniske studier har pralsetinib alltid vist subnanomolartitere mot de vanligste RET-genfusjonene, aktiverende mutasjoner og mutasjoner i legemiddelresistens. I tillegg er selektiviteten av pralsetinib for RET betydelig forbedret sammenlignet med godkjente multi-kinasehemmere. Blant dem er effektiviteten av pralsetinib mer enn 90 ganger høyere enn for VEGFR2. Ved å hemme primære og sekundære mutasjoner forventes pralsetinib å overvinne og forhindre forekomst av klinisk legemiddelresistens. Denne behandlingsmetoden forventes å oppnå langvarig klinisk remisjon hos pasienter med forskjellige RET-varianter, og har god sikkerhet.

Det er verdt å nevne at Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) er den første godkjente RET-hemmeren. Legemidlet ble utviklet av Loxo Oncology, et onkologiselskap under Eli Lilly og ble godkjent av DEN amerikanske FDA i mai 2020. Den brukes til å behandle pasienter med 3 typer svulster med genetiske endringer (mutasjoner eller fusjoner) i RET-genet: ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) , Medullary Thyroid Cancer (MTC), andre typer skjoldbruskkjertelkreft.

Når det gjelder medisinering, tas Retevmo muntlig to ganger om dagen, med eller uten mat. Retevmo er det første terapeutiske stoffet godkjent spesielt for kreftpasienter som bærer RET genetiske endringer. Legemidlet er egnet for behandling av: (1) Voksne pasienter med avansert eller metastatisk NSCLC; (2) Pasienter med avansert eller metastatisk MTC som er ≥ 12 år og krever systemisk behandling; (3) Er ≥ 12 år gamle og krever systemisk behandling og er radioaktive pasienter med avansert RET fusjonspositiv skjoldbruskkjertelkreft som har sluttet å respondere på jodbehandling eller ikke er egnet for radioaktiv jodbehandling. Det er spesielt verdt å nevne at opptil 50% av RET fusion-positive NSCLC pasienter kan ha tumor hjernemetastaser. Blant pasienter med hjernemetastaser ved baseline har Retevmo vist en sterk effekt, med intrakraniell remisjon (CNS-ORR) så høyt som 91 % (n =10/11).