Kovalente FGFR-hemmere Futibatinib ved behandling av avansert intrahepatisk cholangiokarsinom

Taiho Oncology, et onkologiselskap under det japanske farmasøytiske selskapet Taiho Pharmaceutical, kunngjorde nylig den kovalent kombinerte FGFR-hemmeren futibatinib (TAS-120) fase 2 FOENIX-CCA2-studien ved American Association for Cancer Research (AACR) 2021-møtet. Effekt- og sikkerhetsdata. Dette er en enkeltarmet multisenterstudie som evaluerer futibatinib for behandling av pasienter med lokalt avansert eller metastatisk intrahepatisk cholangiokarsinom (intrahepatisk cholangiokarsinom, iCCA) som bærer FGFR2 gen omorganisering (inkludert genfusjon) og som har fått minst en behandlingssvikt. .

I studien fikk 103 pasienter med FGFR2 genomorganisering (inkludert genfusjon), tidligere en eller flere systemiske terapier, lokalt avanserte eller metastatiske unresectable iCCA-pasienter, en dose på 20 mg futibatinib en gang om dagen til sykdommen utviklet seg Eller uakseptabel toksisitet.

Resultatene viste at studien nådde det primære endepunktet for objektiv responsrate (ORR) > 20% bestemt av den uavhengige sentergjennomgangen og evalueringen: ORR for futibatinib var 41,7%. Når det gjelder sekundære endepunkter, var remisjonen holdbar, med en median varighet av remisjon (DOR) på 9,7 måneder, 72% av remisjoner ≥ 6 måneder, og sykdomskontrollrate (DCR) på 82,5%. Median progresjonsfri overlevelse (PFS) var 9,0 måneder, median total overlevelse (OS) var 21,7 måneder, og 72% av pasientene overlevde på 12 måneder.

Når det gjelder sikkerhet, er vanlige behandlingsrelaterte bivirkninger (TRAE) hyperfosfatemi (85%), hårtap (33%) og munntørrhet (30%). Den vanligste karakteren 3 TRAE er hyperfosfatemi (30%), som forsvinner etter riktig behandling. Et tilfelle av forhøyet grad 4 transaminase ble rapportert og ingen behandlingsrelaterte dødsfall ble rapportert.

Lipika Goyal, MD, hovedforskeren for studien og en onkolog ved Cancer Center of Massachusetts General Hospital, sa: "Resultatene av FOENIX-CCA2-studien har stor betydning for pasienter med ildfast intrahepatisk cholangiokarsinom med FGFR2 genfusjon eller andre omorganiseringer. Fordi futibatinib viste meningsfull terapeutisk remisjon, var ORR 41,7%, og remisjonens utholdenhet var god. Disse resultatene representerer et annet eksempel på løftet om presisjonsmedisin for cholangiokarsinom, og indikerer at hvis godkjent, har futibatinib potensial til å gi en ny løsning for pasienter med ildfaste CCA-behandlingsalternativer.

Den molekylære strukturen til futibatinib (TAS-120) (bildekilde: macklin.cn)

I februar 2021, basert på dataene fra FOENIX-CCA2-studien, ga den amerikanske FDA futibatinib gjennombruddsmiddelbetegnelse (BTD) for behandling av lokalt avanserte eller metastatiske pasienter som bærer FGFR2 gen omorganiseringer (inkludert genfusjon) og tidligere fikk behandling Cholangiocarcinoma (CCA) pasienter. I 2018 ga FDA også Orphan Drug Betegnelse (ODD) for futibatinib å behandle CCA.

Futibatinib (TAS-120) er en underforskning, oral, potent, selektiv og irreversibel FGFR1, 2, 3 og 4 liten molekylhemmer. Det utvikles for tiden som en behandling for avanserte solide svulster med unormale FGFR1-4 gener. En potensiell behandling for pasienter (inkludert cholangiokarsinom). I svulster som bærer FGFR1-4 genaberrasjoner, kan futibatinib selektivt og irreversibelt binde seg til ATP-bindingslommen til FGFR1-4, noe som fører til hemming av FGFR-medierte signaltransduksjonsveier, reduksjon av tumorcelleproliferasjon og tumorcelledød Økningen.

Martin J. Birkhofer, MD, Senior Vice President og Chief Medical Officer i Taiho Oncology, sa: "Fordi overlevelsesraten til pasienter med intrahepatisk cholangiocarcinoma (iCCA) generelt er lav, sikker og effektiv ny behandlingsalternativer representerer et stort fremskritt. Vi ser frem til det. Del disse dataene med reguleringsorganer for å støtte godkjenningen av dette viktige terapeutiske legemidlet.

Cholangiocarcinoma (CCA) er en kreft som oppstår i gallekanalene og kan klassifiseres i henhold til sin anatomiske opprinnelse: intrahepatisk cholangiokarsinom (iCCA) forekommer i den intrahepatiske gallekanalen, og ekstrahepatisk cholangiokarsinom (eCCA) forekommer i den ekstrahepatiske gallekanalen. . CCA-pasienter er vanligvis i sen eller sen fase av dårlig prognose når de diagnostiseres. Forekomsten av CCA varierer fra region til region, og forekomsten i Nord-Amerika og Europa er 0,3-3,4/100 000. Den 5-årige overlevelsesraten for iCCA (alle SEER-stadier lagt sammen) er 9%.

Hovedbehandlingen for CCA er kirurgisk reseksjon. Hvis svulsten ikke kan fjernes helt ved kirurgi og kanten av vevet fjernet ved kirurgi viser kreftceller (også kalt en positiv kant), kan strålebehandling og kjemoterapi brukes. Verken stadium 3 eller stadium 4 kreft kan fjernes helt ved kirurgi. For tiden er standard behandlingsalternativer begrenset til strålebehandling, palliativ behandling, levertransplantasjon, kirurgi, kjemoterapi og intervensjonsradiologi.

Fibroblast vekstfaktorreseptor (FGFR) spiller en viktig rolle i tumorcelleproliferasjon, overlevelse, migrasjon og angiogenese (dannelsen av nye blodkar). Fusjon, omorganisering, translokasjon og genforsterkning i FGFR er nært knyttet til forekomst og utvikling av en rekke svulster. FGFR2 fusjon eller omorganisering skjer nesten utelukkende i iCCA og observeres hos 10-16% av pasientene.

Pemazyre-pemigatinib (FGFR-hemmer, bildekilde: medchemexpress.cn)

Når det gjelder CCA målrettet terapi, stoffet Pemazyre utviklet av Cindas biologiske partner Incyte ble godkjent av USA, EU og Japan i april 2020 og mars 2021, henholdsvis for behandling av tidligere mottatt behandling, FGFR2 fusjon eller tilbakefall Pasienter med lokalt avansert eller metastatisk cholangiocinocarma som ikke kan fjernes kirurgisk.

Det er verdt å nevne at Pemazyre er den første og eneste målrettede terapien for cholangiokarsinom i USA, Japan og EU. Legemidlet kan blokkere veksten og spredningen av tumorceller ved å blokkere FGFR2 i tumorceller. Fordi cholangiocarcinoma er en ødeleggende kreft med alvorlige udekkede medisinske behov, har Pemazyre tidligere fått orphan Drug Status, Breakthrough Drug Status, Priority Review Status og Accelerated Evaluation.

Pemazyres aktive farmasøytiske ingrediens pemigatinib er en potent, selektiv, oral liten molekylhemmer mot FGFR-isomerer 1, 2 og 3. I prekliniske studier har pemigatinib blitt bekreftet å ha potent og selektiv farmakologisk aktivitet mot kreftceller med FGFR genendringer.

Pemazyres regulatoriske godkjenninger i USA, Japan og EU er basert på data basert på FIGHT-202-studien. Studien ble utført hos pasienter med lokalt avansert eller metastatisk cholangiokarsinom som tidligere hadde blitt behandlet for å evaluere effekten og sikkerheten til Pemazyre. Resultatene av studien ble nylig kunngjort på European Society of Medical Oncology (ESMO) 2019-konferansen. Dataene viser at blant pasienter med FGFR2-fusjon eller omorganisering (kohort A), en median oppfølging på 15 måneder, totalt antall Pemazyre monoterapi Responsraten (ORR) var 36% (primært endepunkt), og median responsvarighet (DoR) var 7,49 måneder (sekundært endepunkt).

I desember 2018 inngikk Cinda Biotech et strategisk samarbeid og en eksklusiv lisensavtale med Incyte for å fremme den kliniske utviklingen av tre legemidler (itacitinib, parsaclisib, pemigatinib) i enkelt- eller kombinert terapi i Fastlands-Kina, Hong Kong, Macau og Taiwan. Og kommersialisering. I henhold til vilkårene i samarbeidsavtalen vil Incyte motta en forskuddsbetaling på 40 millioner dollar fra Cinda Bio, samt den andre kontantbetalingen på 20 millioner dollar etter den første innleveringen av en ny narkotikasøknad i Kina i 2019. I tillegg vil Incyte være kvalifisert for potensielle utviklingsmilepælbetalinger på opptil $ 129 millioner og potensielle kommersielle milepælbetalinger på opptil $ 202,5 millioner.