Bardoxolone, en ny oral Nrf2-aktivator, søker om notering i EU!

Reata Pharma er et biofarmasøytisk selskap i klinisk fase dedikert til utvikling av innovative terapier gjennom molekylære veier som involverer cellemetabolisme og betennelsesregulering for behandling av alvorlige eller livstruende sykdommer. Nylig kunngjorde selskapet at det har sendt inn en søknad om markedsføringstillatelse (MAA) for bardoksolonmetyl (bardoksolon) til European Medicines Agency (EMA): for behandling av kronisk nyresykdom (CKD) forårsaket av Alports syndrom. I april i år har US FDA akseptert New Drug Application (NDA) for bardoksolon og vurderer for tiden NDA i henhold til standard gjennomgangsplan. Måldatoen for Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) er 25. februar 2022.

Bardoxolone er en undersøkelse, en gang daglig, oral Nrf2-aktivator. Nrf2 er en transkripsjonsfaktor som kan indusere flere molekylære veier som gjenoppretter mitokondriell funksjon, reduserer oksidativt stress og hemmer pro-inflammatoriske signaler og fremmer regresjon av betennelse. I USA ble bardoksolon gitt orphan drug designation (ODD) for behandling av Alport syndrom og autosomal dominant polycystisk nyresykdom (ADPKD); i EU ble bardoksolon også gitt ODD for behandling av Alports syndrom.

Alports syndrom er en arvelig nefritt som hovedsakelig rammer nyrene. Sykdommen er en livstruende sykdom og det er ingen godkjent behandling ennå. Hvis godkjent, vil bardoksolon bli den første behandlingen for Alports syndrom. I følge en prognoserapport utgitt i begynnelsen av året av EvaluatePharma, et farmasøytisk markedsundersøkelsesbyrå, forventes tidlig salg av bardoksolon å være svært lite, men det vil raskt nå en tungvektsstatus (1 milliard amerikanske dollar) i 2024, med estimert salg på 1,12 milliarder amerikanske dollar, 2026 Det vil akselerere ytterligere til 2,5 milliarder amerikanske dollar i året.

Warren Huff, president og administrerende direktør i Reata, sa:"For øyeblikket er bardoksolone NDA og MAA under vurdering av amerikanske og europeiske reguleringsbyråer. Vi har tatt et viktig skritt mot å bringe bardoksolon til pasienter med CDK forårsaket av Alports syndrom. Vi har tatt et viktig skritt. Ser frem til å fortsette å jobbe med FDA og EMA under gjennomgangsprosessen. Alports syndrom er en av de raskest voksende typene CKD og er en virkelig ødeleggende sykdom for pasienter og deres familier. Hvis godkjent, kan bardoksolon bli det første Et legemiddel som brukes til å behandle Alports syndrom kan bremse utviklingen av nyresykdom hos pasienter."

molekylær struktur av bardoksolonmetyl

bardoksolon MAA er basert på effekt- og sikkerhetsdata fra CARDINAL fase 3 kliniske studie. Dette er en dobbeltblind, placebokontrollert, randomisert studie som rekrutterte 157 pasienter med CKD forårsaket av Alports syndrom på omtrent 50 studiesteder i USA, Europa, Japan og Australia. I studien ble pasientene tilfeldig tildelt i forholdet 1:1 og fikk oral bardoksolon eller placebo en gang daglig. Det primære endepunktet for studiens andre år var endringen i estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) fra baseline etter 100 ukers behandling. Det viktigste sekundære endepunktet er endringen i eGFR fra baseline ved uke 104 (4 uker etter siste dose i det andre behandlingsåret).

Resultatene viste at i uke 100 og 104 var nyrefunksjonen til pasienter i bardoksolonbehandlingsgruppen statistisk signifikant forbedret sammenlignet med placebogruppen ved eGFR-måling. I denne studien ble bardoksolon godt tolerert og sikkerhetsprofilen var lik den som ble observert i tidligere studier. De rapporterte bivirkningene (AE) var generelt milde til moderate. Sammenlignet med placebo-behandlede pasienter, var de vanligste bivirkningene hos bardoksolon-behandlede pasienter muskelkramper og forhøyede transaminaser.

Alports syndrom er en sjelden arvelig CKD forårsaket av mutasjoner i genet som koder for type IV kollagen. Type IV kollagen er den viktigste strukturelle komponenten i basalmembranen til nyreklomerulus. Alports syndrom rammer barn og voksne. Pasientens nyrer mister gradvis evnen til å filtrere avfall fra blodet. Dette kan føre til sluttstadium nyresykdom (ESKD), som krever kronisk dialysebehandling eller nyretransplantasjon. Blant pasienter med de alvorligste sykdomstypene er dialyseraten ca. 50 % ved 25-årsalderen, ca. 90 % ved 40-årsalderen og ca. 100 % ved 60-årsalderen. Ifølge Alport Syndrome Foundation (Alport Syndrome) Foundation), påvirker Alports syndrom omtrent 30 000-60 000 mennesker i USA. Det er for tiden ingen medisin godkjent for behandling av CKD forårsaket av Alports syndrom.

For øyeblikket er markedsføringsapplikasjonen for bardoksolon for behandling av kronisk nyreinsuffisiens forårsaket av Alports syndrom under vurdering av amerikanske og europeiske reguleringsorganer. I tillegg til CARDINAL fase 3-studien, evaluerer bardoksolon for tiden behandlingen av ADPKD-pasienter i FALCON fase 3-studien og CKD-pasienter som er i fare for rask fremgang i MERLIN fase 2-studien.

I tillegg fikk Kyowa Kirin en bardoksolon-autorisasjon fra Reata og sendte inn en søknad om behandling av Alports syndrom i Japan i juli i år. For tiden evaluerer Concord Kylin også bardoksolon i behandlingen av diabetisk nefropati (DKD) i AYAME fase 3-studien. Til nå har fase 2-studien av bardoksolon i behandling av CKD-pasienter forårsaket av ADPKD, IgA nefropati, fokal segmentell glomerulosklerose og type 1 diabetes oppnådd positive resultater.