AstraZeneca Kinase Inhibitor Koselugo (selumetinib) har en betydelig effekt og fortsetter å krympe svulstvolumet

Nylig målrettet den åpne merkelappen II av AstraZeneca anticancer medikament Koselugo (selumetinib) for behandling av symptomatisk, ikke-resekterbar plexiform nevrofibrom (PN) hos barn med nevrofibromatosetype 1 (NF 1) Resultatene fra SPRINT Stratum 1 rettssak (NCT0 1 362803) ble publisert online i New England Journal of Medicine (NEJM). Artikkeltittelen er: Selumetinib hos barn med inoperable plexiforme neurofibromer.

NF 1 er en genetisk sykdom i nervesystemet som får svulster til å vokse på nervene. Disse svulstene (plexiform nevrofibrom) kan vokse hvor som helst på kroppen, inkludert ansikt, lemmer, rundt ryggraden og områder i kroppen som kan påvirke organer. De vanligste nevrofibromatoserelaterte symptomene inkluderer misdannelse, motorisk dysfunksjon og smerte. Data fra SPRINT Stratum 1 -forsøket viser at Koselugo-behandling har betydelige kliniske fordeler for pasienter, som kan fortsette å redusere tumorvolum, lindre smerter, forbedre den daglige funksjonen og den generelle helserelaterte livskvaliteten.

Koselugo er en ny oral kinasehemmer som ble godkjent av det amerikanske FDA i midten av april i år. Det brukes til barn med nevrofibromatosetype {{1} (NF 1) i alderen 2 år eller eldre for å behandle NF 1 -relatert symptomatisk og inoperabel plex Neurofibromatosis (PN). Det er verdt å nevne at Koselugo er det første legemidlet som er godkjent av det amerikanske FDA for å behandle NF 1. Tidligere ble Koselugo tildelt foreldreløs medisinsk kvalifisering (ODD) og gjennombrudd medisinekvalifisering (BTD) for behandling av NF 1. Koselugo er en kinaseinhibitor, noe som betyr at den virker gjennom viktige enzymer og derved forhindrer vekst av tumorceller.

Plexus neurofibroma (PN) (Bildekilde: cancerworld.info)

NF 1 er en sjelden sykdom som er ødeleggende, progressiv og ofte forårsaker misdannelse. Denne sykdommen starter vanligvis tidlig i livet og er forårsaket av mutasjoner eller defekter i spesifikke gener. NF 1 er vanligvis diagnostisert tidlig i barndommen. NF 1 forekommer hos omtrent én av 3 000 babyer og er preget av endringer i hudfarge (pigmentering), nerve- og benskader, og risikoen for å utvikle godartede og ondartede svulster gjennom hele livet. {{ 3}} 0% til 50% av pasientene med NF 1 har ett eller flere plexiforme nevrofibromer (PN). Hovedbehandlingen for PN er kirurgisk reseksjon. På grunn av plasseringen eller volumet av disse svulstene, er dessverre mange pasienter ikke egnet til operasjon. I tillegg gjentar NP seg vanligvis etter optimal kirurgisk reseksjon og representerer derfor et viktig område der medisinske behov ikke blir oppfylt.

SPRINT Stratum 1 -forsøket ble sponset av National Cancer Institute (NCI) Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP). Studien inkluderte 50 barn (median alder 10. 2 år, rekkevidde: {{4}}. 5-17. 4). Disse barna hadde NF 1 og inoperabel PN (definert som PN som ikke kan fjernes fullstendig, men ikke utgjør en alvorlig risiko for pasienten). De vanligste nevrofibromatoserelaterte symptomene er misdannelse (4 4 tilfeller), motorisk dysfunksjon (33 tilfeller) og smerter (26 tilfeller). I studien tok pasienter Koselugo 25 mg / m 2 (godkjent anbefalt dose) to ganger daglig til tilstanden ble dårligere eller uakseptable bivirkninger oppsto. I løpet av prøveperioden ble pasienten 0010010 # 39; s tumorvolumendringer og tumorrelaterte sykdomssymptomer rutinemessig evaluert, og den totale responsraten (ORR) ble bestemt, som ble definert som: { {4}} - 6 måneder ved MR bekreftet fullstendig eller delvis remisjon (PN-tumorvolumreduksjon ≥ 20%).

Data publisert på NEJM viser at fra 29 mars, 2019, 35 av 50 pasienter hadde bekreftet remisjon, det vil si den totale remisjon (ORR) for Koselugo to ganger daglig oral monoterapi var 70% (n= 35 / 50), alle pasienter har delvis remisjon (PR). Av 35 pasienter med bekreftet remisjon viste 28 (80%) vedvarende remisjon (remisjonsvarighet ≥ 1 år). I tillegg,

Studien evaluerte også effekten av Koselugo på andre kliniske utfall, inkludert endringer i PN-relaterte defekter, symptomer og funksjonsnedsettelse. Til tross for den lille prøvestørrelsen av pasienter som vurderer hver PN-relatert sykelighet (som defekter, smerter, styrke- og bevegelighetsproblemer, luftveiskompresjon, synshemning, og blære- eller tarmsvikt), PN-relaterte mangler, symptomer og funksjon under behandlingen. skaden viste også bedring.

Spesifikt: Etter 1 år med behandling, reduserte pasientens rapporterte score for tumor smerteintensitet med et gjennomsnitt på 2 poeng, noe som anses å ha klinisk signifikant forbedring. I tillegg er de daglige funksjonene (henholdsvis 38% og 50%)) og den generelle helserelaterte livskvaliteten (henholdsvis 48% og 58%) og styrken) (56%) og bevegelsesområdet (38%) i barns rapporter og foreldrerapporter. I resultatet ble det også observert en forbedring i klinisk betydning.

Etter en tre års oppfølging var den progresjonsfrie overlevelsesraten for sykdommen i behandlingsgruppen Koselugo 84%, sammenlignet med 15% i kontrollgruppen med naturlig historie. Under studien avsluttet 5 pasienter behandlingen på grunn av mulige toksiske effekter relatert til Koselugo, og 6 pasienter ble dårligere. De vanligste toksiske reaksjonene er kvalme, oppkast, diaré, asymptomatisk økning i kreatin fosfokinase nivåer, kviserlignende utslett, paronychia.

Koselugo 0010010 # 39; s aktive farmasøytiske ingrediens er selumetinib, som er en oral, potent og selektiv MEK 1 / 2 kinaseinhibitor. NF 1 -genet koder for neurofibromin (neurofibromin), som negativt regulerer RAS / MAPK-banen og hjelper til med å kontrollere cellevekst, differensiering og overlevelse. Mutasjoner i NF 1 -genet kan føre til at signalveien RAS / RAF / MEK / ERK blir uregulert, noe som kan føre til at celler vokser, deler seg og replikerer på en ukontrollert måte, og kan forårsake tumorvekst. Selumetinib hemmer potensielt tumorvekst ved å hemme MEK-enzymet i denne veien. For tiden blir selumetinib evaluert i kliniske studier som en monoterapi og i kombinasjon med andre behandlingsformer for behandling av flere tumortyper.

selumetinib ble oppdaget av Array BioPharma, og AstraZeneca ble autorisert i 2003 til å skaffe eksklusive globale rettigheter til forbindelsen. I juli 2018 nådde AstraZeneca og Merck et strategisk samarbeid innen onkologi for i fellesskap å utvikle og kommersialisere selumetinib og PARP-hemmer Lynparza globalt. For øyeblikket gjennomfører begge parter en klinisk fase I / II-studie, SPRINT, for å utforske de potensielle fordelene ved selumetinib hos barn med inoperable NF1-relaterte plexiforme neurofibromer (PN).

Neurofibromatosis type 1 (NF 1) er en uhelbredelig genetisk sykdom med en forekomst på omtrent 3, 000 til 4, 000 hos spedbarn. Sykdommen er forårsaket av en spontan mutasjon eller genetisk mutasjon i NF 1 -genet og er assosiert med mange symptomer, inkludert myke klumper (subkutan neurofibromer) på hudoverflaten og i huden, hudpigmentering (kaffemelkplakk) , i godartede nerveskjoldsvulster (plexiform neurofibromas [PN]) kan også være forårsaket hos 20% -50% av pasientene. Disse plexiforme nevrofibromene (PN) kan forårsake smerter, motorisk funksjonssvikt og misdannelse.

Personer med NF 1 kan oppleve mange andre komplikasjoner, som lærevansker, vridning og bøyning av ryggraden, hypertensjon og epilepsi. NF 1 øker også en person 0010010 # 39; s risiko for andre kreftformer, inkludert ondartede svulster i hjernen og perifere nerveskjeder og leukemi. Symptomene på sykdommen starter tidlig i barndommen og varierer sterkt i alvorlighetsgrad, noe som kan redusere forventet levealder med så mye som 15 år.

kilde:Selumetinib hos barn med inoperable plexiform nevrofibromer