Neste generasjons immunmodulator IMU-838: hemmer raskt MR-lesjoner, med bemerkelsesverdig kurativ effekt og høy sikkerhet!

Immunic Therapeutics er et klinisk stadium biofarmasøytisk selskap med fokus på å utvikle klassens beste terapibehandlinger for behandling av kronisk betennelse og autoimmune sykdommer. Nylig kunngjorde selskapet på den 8. ACTRIMS-ECTRIMS-felleskonferansen MSVirtual2020 det komplette, ublindede kliniske datasettet for dets ledende aktivum IMU-838 for behandling av tilbakevendende remitterende multippel sklerose (RRMS) fase II EMPHASIS-prøve.

De positive resultatene på topplinjen som ble kunngjort i august i år, viste at studien nådde alle primære og viktige sekundære endepunkter, og bekreftet at IMU-838 har betydelig effekt i behandlingen av RRMS, og har god sikkerhet og toleranse. Dataene som ble offentliggjort på dette møtet utvidet og bekreftet ytterligere de tidligere kunngjørte positive resultatene på topplinjen. Ikke-blind undergruppeanalyse viste at effekten av MR-lesjonsundertrykkelse i forskjellige populasjoner var konsistent; tidsforløpet for MR-lesjonsundertrykkelse viste at reduksjonen av lesjoner hadde skjedd i den første skanningen etter baseline ved sjette uke, som bekreftet at IMU-838 raskt kan oppnå et stabilt nivå av terapeutiske medikamenter. I tillegg ble det observert en signifikant reduksjon i serum neurofilament light chain (sNfL, en biomarkør for aksonal skade) nivåer i de to behandlingsgruppene til IMU-838, men ikke i placebogruppen. Disse resultatene støtter at IMU-838 har potensial til å gi en ny, praktisk, oral, ordinær behandlingsplan hver gang for RRMS-pasienter.

Dr. Robert J. Fox, en nevrolog ved Mellon Center for Multiple Sclerosis, reporteren av funnene og forskningsleder for Cleveland Clinic Neurological Institute, sa:" Resultatene av fase II-studien av IMU-838 hos RRMS er pasienter imponerende. Oppmuntrende, fordi dataene viser at studien har nådd de primære og kritiske sekundære endepunktene, som har høy statistisk signifikans. Det er viktig at IMU-838 ser ut til å være trygg og godt tolerert, og har en sterk evne til å hemme aktive MR-lesjoner. Sammenlignet med andre førstelinjer og orale medisiner i RRMS-feltet er det mer fordelaktig."

IMU-838 er en oral neste generasjons selektiv immunmodulator som hemmer den intracellulære metabolismen av aktiverte immunceller ved å blokkere dihydroorotatdehydrogenase (DHODH). IMU-838 virker på aktiverte T-celler og B-celler, mens andre immunceller etterlates i utgangspunktet upåvirket og holder immunforsvaret i funksjon, for eksempel å bekjempe infeksjoner. I tidligere studier økte ikke IMU-838 infeksjonsraten sammenlignet med placebo. I tillegg er DHODH-hemmere, slik som IMU-838, kjent for å ha en vertbasert antiviral effekt, som ikke har noe å gjøre med spesifikke virale proteiner og deres strukturer. Derfor kan DHODH-inhibering brukes mye på en rekke virus. I 2017 var to fase I kliniske studier av IMU-828 vellykkede.

I tillegg til å utvikle IMU-838 for behandling av RRMS-pasienter, gjennomfører Immuno også en rekke fase II kliniske studier for å evaluere IMU-838 for behandling av ny koronavirus lungebetennelse (COVID-19) og primær skleroserende kolangitt (PSC), Ulcerøs kolitt (UC), data forventes å bli utgitt de neste månedene.

IMU-838 strukturformel og DHODH-hemming

EMPhASIS er en internasjonal, multisenter, dobbeltblind, placebokontrollert, randomisert, parallell gruppestudie, som tar sikte på å evaluere effekten og sikkerheten til IMU-838 i behandlingen av pasienter med RRMS. Blant de 210 pasientene som var registrert i 36 sentre i fire europeiske land, mottok 209 pasienter minst en dose IMU-838 eller placebo (n=69 i placebogruppen; n=71 i 30 mg IMU-838-gruppen; n=71 i 45 mg IMU- I 838-gruppen, n=69, oral administrering en gang daglig), fullførte 197 pasienter blindbehandling i 24 uker. Basert på klinisk bevis på tilbakefall og andre standarder for magnetisk resonansavbildning (MRI), må alle registrerte pasienter vise sykdomsaktivitet. De primære og viktige sekundære endepunktene var: det kumulative antallet uavhengige aktivitet (CUA) magnetisk resonansavbildning (MRI) lesjoner i IMU-838 45 mg-gruppen og 30 mg-gruppen innen 24 uker etter blind behandling. MR-undersøkelser ble utført ved baseline og etter 6, 12, 18 og 24 uker, og en uavhengig blindet MR-leser utførte intensiv evaluering. Denne studien inkluderer en valgfri utvidet behandlingsperiode på opptil 9,5 år for å evaluere IMU-838s langsiktige sikkerhet og toleranse.

Som nevnt tidligere nådde studien det primære endepunktet: I løpet av 24 ukers behandling sammenlignet med placebogruppen, reduserte pasienter i 45 mg dosegruppen kombinert med uavhengig aktiv magnetisk resonansavbildning (CUA-MRI) det kumulative antall lesjoner betydelig 62% (p=0,0002). Studien nådde også det viktigste sekundære endepunktet: Sammenlignet med placebogruppen ble det kumulative antallet CUA-MRI-lesjoner i 30 mg dosegruppen signifikant redusert med 70% (p< 0,0001).="" for="" alle="" andre="" sekundære="" endepunkter,="" inkludert="" sekundære="" endepunkter="" basert="" på="" andre="" mr-parametere="" og="" kliniske="" endepunkter="" (for="" eksempel="" tilbakefallshendelser),="" sammenlignet="" med="" placebogruppen,="" viste="" behandlingsgruppen="" med="" to="" doser="" imu-838="" signifikante="" signaler="" og="" numeriske="">

Undergruppeanalysen av det komplette, ublindede datasettet viste at MRI-lesjonsundertrykkelseseffekten av forskjellige populasjoner var konsistent, inkludert behandlingseffekten uavhengig av behandlingen før studien (aldri mottatt behandling [innledende behandling] eller mottatt behandling [经 治]), forstudie Antall tilbakefall eller innreiseland. I tillegg viste tidsforløpet for MR-lesjonsundertrykkelse at det ved første evalueringstidspunkt for studien (uke 6) hadde vært en reduksjon i lesjoner, noe som var i samsvar med den raske oppnåelsen av stabile terapeutiske medikamentnivåer i IMU-838. .

Andre sekundære endepunkter, bortsett fra effekten av MR, som endringer i tilbakefallsaktivitet eller utvidet funksjonshemningsskala (EDSS) (et mål på pasientens nevrologiske status) viste at IMU-838-behandlingsgruppen var på det tidspunktet sammenlignet med placebo. av første tilbakefall Det har en fordel når det gjelder årlig tilbakefall, selv om varigheten av denne studien er for kort til å gi en formell vurdering. Dette antyder at MR-aktiviteten til IMU-838-behandlingsgruppen i fremtidige studier med lengre oppfølgingstid kan transformeres til aktiviteten til kliniske tilbakefallrelaterte endepunkter, som også støttes av tredjeparts metaanalyse av andre RRMS-studier.

Sammenlignet med utgangsverdien, i uke 24, reduserte serumneurofilamentene i de to behandlingsgruppene av IMU-838 signifikant (-17,0% i 30 mg-gruppen og -20,5% i 45 mg-gruppen), mens pasienter i placebogruppen hadde serumnivåer samtidig Nervefilamentet økte litt med 6,5%. Reduksjonen av serum-neurofilament-lettkjede (sNfL, en biomarkør for axonskade) har vist seg å være relatert til nevrodegenerasjon og nevroinflammatoriske prosesser. De siste årene har det blitt det viktigste serumet for MS En av biomarkørene.

I samsvar med de tidligere publiserte topplinjeresultatene bekreftet det komplette, ublindede datasettet også at IMU-838 generelt tolereres godt og at sikkerheten er lik placebo. De vanligste bivirkningene (TEAE) under behandlingen var hodepine og nasofaryngitt, som forekom hos mer enn 5% av pasientene behandlet med IMU-838 og placebo. Bivirkninger var generelt milde, og bare en alvorlig intens bivirkning oppstod (placebogruppe). I denne studien hadde bare 3 pasienter alvorlige bivirkninger, en i placebogruppen (livmorhalskreft) og 2 i IMU-838-behandlingsgruppen (åpne brudd, urinveisstein / hydronefrose). Det var ingen tegn på levertoksisitet i AE-rapporten, som ble bekreftet av en detaljert analyse, som viste at det ikke var noen generell effekt på leverenzymer og bilirubin. IMU-838 har ingen signifikant effekt på hematologiske indikatorer, ingen nøytropeni, leukopeni eller lymfopeni. I denne studien viste hver dose IMU-838 ikke en generell effekt på urinsyrenivået i serum eller en økning i forekomsten av hematuri. I løpet av den 24-ukers blinde behandlingsperioden var tilbaketrekningsgraden for IMU-838-behandlingsgruppen bare 4,3%, mens placebogruppen var 7,2%.

Immunalsjef, Andreas Muehler, MD, påpekte:" Komplette forskningsdata forbedrer vår tillit til potensialet til IMU-838 som et nytt oral behandlingsalternativ for RRMS. Spesielt viser forskningsresultatene at de to dosene av IMU-838 Effektrelaterte målinger og biomarkører er like effektive, og disse to dosene har ingen sikkerhetsproblemer, noe som vil være en viktig kjennetegn. Fra analysen av full dose av denne studien tror vi at 30 mg / dag er den mest passende dosen og kan brukes til langvarig behandling av pasienter som fortsatt er i studier."