Terlipressin ble avvist av det amerikanske FDA og har blitt oppført i mange land!

Mallinckrodt er et globalt spesialt farmasøytisk selskap med hovedkontor i Storbritannia. Nylig kunngjorde selskapet at den amerikanske mat- og medikamentadministrasjonen (FDA) har utstedt en fullstendig ny legemiddelapplikasjon (NDA) for terlipressin (terlipressin) for behandling av voksne pasienter med type 1 hepatorenalt syndrom (HRS-1) Svarbrev (CRL) ). I CRL uttalte FDA at basert på tilgjengelige data, byrået ikke kan godkjenne dagens NDA for terlipressin og trenger mer informasjon for å støtte den positive risiko-nytte-spådommen av terlipressin i behandlingen av HRS-1-pasienter.

Det er verdt å nevne at FDAs kardiovaskulære og nyremedisinske rådgivende komité (CRDAC) i juli i år stemte med 8 stemmer for og 7 stemmer mot, og anbefalte godkjenning av terlipressin. Imidlertid er komiteen&# 39s anbefalinger ikke bindende for FDA.

I USA påvirker HRS-1 30 000 til 40 000 pasienter hvert år, og det er for tiden ingen godkjent medisinering for HRS-1. Hvis godkjent, vil terlipressin bli det første medikamentet i USA som behandler voksne pasienter med HRS-1. Tidligere ga FDA terlipressin Fast Track Status (FTD) og Orphan Drug Status (ODD).

Terlipressin kjemisk struktur (bildekilde: medchemexpress.cn)

Hepatorenal syndrom (HRS) er en alvorlig komplikasjon som oppstår hos pasienter med alvorlig leversykdom som skrumplever med ascites, akutt leversvikt og alkoholisk hepatitt, med nedsatt nyrefunksjon som den viktigste manifestasjonen. Type 1 hepatorenal syndrom (HRS-1) er et akutt, livstruende syndrom som forårsaker raskt progressiv akutt nyresvikt hos pasienter med levercirrhose. Uten behandling er median overlevelsestid for sykdommen ca 2 uker, dødeligheten overstiger 80% innen 3 måneder. En nylig publisert studie viste at utskrivningsdata fra USA viste at sykehusdødeligheten var 34,2% (n=1133), og ytterligere 14,4% (n=475) av pasientene ble sendt til sykehus.

Terlipressin er en kraftig vasopressinanalog som selektivt virker på V1-reseptorer på de glatte muskelcellene i arterioler. I USA og Canada studeres legemidlet for behandling av HRS-1. Utenfor USA og Canada er terlipressin godkjent for bruk i mange land. I flere tiår har legemidlet vært standard for omsorg for HRS-1-pasienter. I land der terlipressin allerede er på markedet, er terlipressin kombinert med albumin for tiden det anbefalte standardpleieregimeet for HRS-1.

Steven Romano, MD, konserndirektør og Chief Scientific Officer i Mallinckrodt sa:" Selv om vi er skuffet over det amerikanske FDA' s komplette svarbrev til terlipressin, er vi fortsatt sikre på styrken i fase 3 BEKREFTELSE studiedata, som er sjelden Den største kliniske studien i sykdommen. HRS-1 er en kompleks sykdom som rammer en kritisk syk pasientgruppe. Det er for tiden ingen godkjent behandling i USA. Vi er overrasket og uenige med den amerikanske FDA' s beslutning. , Og fortsett å være forpliktet til å søke alle tilgjengelige alternativer, fortsett å samarbeide med FDA for å søke godkjenning av terlipressin for å løse dette uoppnåelige og livstruende syndromet."

Terlipressin' s nye legemiddelapplikasjon (NDA) er delvis basert på resultatene av fase III CONFIRM-studien (NCT02770716). Dette er den største prospektive studien som noen gang er utført på HR-1-pasienter (n=300), og det er også resultatet av 17 års kontinuerlig utvikling av terlipressin for markedsføring i USA og Canada. De foreløpige resultatene av studien er kunngjort på American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) årsmøte i 2019. Sammenlignet med placebo- + albuminbehandlingsgruppen hadde terlipressinbehandlingsgruppen en signifikant reversering av forverring av nyrefunksjonen, langvarig lindring og tidlig nyreerstatningsbehandling (RRT). ) Redusert etterspørsel.

CONFIRM-studien brukte strenge kriterier for å definere HRS-1. Resultatene viste at sammenlignet med placebo + albuminbehandlingsgruppen, oppnådde en statistisk signifikant høyere andel pasienter i terlipressin + albuminbehandlingsgruppen bekreftet HRS-reversering (VHRSR). Det primære sluttpunktet (29,1% vs. 15,8%, p=0,012). VHRSR er definert som: 2 påfølgende serumkreatinin [SCr] -verdier ≤ 1,5 mg / dL, minst 2 timer før den 14. dagen eller før utslipp, etter den andre SCr ≤ 1,5 mg / dL, overlever ikke pasienten minst 10 dager i tilfelle nyreerstatningsterapi [RRT].

I tillegg viste terlipressin også fordeler i de fire forhåndsspesifiserte sekundære endepunktene i studien, inkludert: (1) HRS-reversering, definert som SCr ≤ 1,5 mg / dL før 14. dag eller før utskrivning (pasientforhold: 36,2% vs. 16,8%, p< 0,001).="" (2)="" vedvarende="" vedlikeholdt="" hrs-reversering="" er="" definert="" som="" å="" opprettholde="" hrs-reversering="" innen="" 30="" dager="" uten="" rrt="" dialyse="" (pasientforhold:="" 31,7%="" mot="" 15,8%,="">< 0,003).="" (3)="" hrs="" reversering="" i="" systemisk="" inflammatorisk="" respons="" syndrom="" (sirs)="" undergruppe="" (andel="" pasienter:="" 33,3%="" mot="" 6,3%,="">< 0,001).="" (4)="" før="" den="" 30.="" dagen,="" bekreft="" hrs-reversering="" uten="" hrs-tilbakefall="" (andel="" pasienter:="" 24,1%="" mot="" 15,8%,="" p="">

Når det gjelder sikkerhet, var bivirkningene (AE) for de to gruppene like. 65% (n=130) av terlipressinbehandlingsgruppen hadde alvorlige bivirkninger, og 60,6% (n=60) av placebogruppen. De vanligste alvorlige bivirkningene inkluderte respirasjonssvikt (10% mot 3%) og magesmerter (5% mot 1%).