Fintepla (fenfluramin) i behandlingen av Dravet syndrom fase 3 fase III klinisk: reduser anfall betydelig!

Zogenix er et farmasøytisk selskap dedikert til utvikling av medisiner for behandling av sjeldne sykdommer. Nylig kunngjorde selskapet de positive topplinjeresultatene i den tredje fase 3-studien (studie 3) av Fintepla (fenfluramin) oral oppløsning for behandling av Dravet syndrom-relatert epilepsi. Denne studien bekreftet at Fintepla hadde en betydelig effekt på reduksjon av anfall hos pasienter med alvorlige, sjeldne og svekkende infantile anfall i tidlige fase 3-studier (studier 1 og 2). Det utvidet også landene evaluert av Fintepla til å omfatte Japan. Studie 3 vil være nøkkelstudien som selskapet planlegger å sende inn en ny legemiddelapplikasjon (J-NDA) i Japan i 2021.

I juni i år godkjente den amerikanske FDA Fintepla oral oppløsning CIV for pasienter ≥ 2 år for å behandle epilepsi assosiert med Dravet syndrom. Legemidlet ble godkjent gjennom FDA' s prioriterte gjennomgangsprosess. Foreløpig gjennomgår Fintepla også det europeiske legemiddelkontoret (EMA). I mars 2019 nådde Zogenix og Nippon Shinyaku en eksklusiv distribusjonsavtale for kommersialisering av Fintepla i Japan. Zogenix vil levere produkter til Nippon New Drug Co., Ltd. og vil være ansvarlig for å fullføre Fintepla' s globale kliniske utviklingsprosjekter, inkludert støtte til Zogenix' plan for å sende inn nye legemiddelapplikasjoner for Dravet syndrom og Lennox- Gastaut syndrom i Japan.

Dravet syndrom er en sjelden barndomsepilepsi preget av hyppige og alvorlige medikamentresistente anfall, relaterte sykehusinnleggelser og medisinske nødsituasjoner, alvorlige utviklings- og bevegelsesforstyrrelser og plutselig uventet død (SUDEP). Risikoen øker.

Fintepla er en flytende formulering av lavdose fenfluramin, som kan redusere hyppigheten av anfall ved å modulere aktiviteten til serotoninreseptor og sigma-1-reseptor (se referanse: Fenfluramin reduserer NMDA-reseptormedierte anfall via blandet aktivitet ved serotonin 5HT2A og type 1 sigma-reseptorer, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5955088/). Data fra to placebokontrollerte kliniske fase III-studier (studier 1 og 2) viste at hos pasienter hvis kramper ikke var tilstrekkelig kontrollert av andre legemidler, reduserte Fintepla anfallfrekvensen sammenlignet med placebo.

I tillegg til Dravet syndrom utvikler Zogenix også Fintepla for behandling av kramper assosiert med Lennox-Gastaut syndrom (LGS). Dravet syndrom og LGS er to sjeldne og ofte katastrofale epilepsier i barndommen. De har karakteristikkene av tidlig utbrudd, forskjellige typer anfall, høy anfallsfrekvens, alvorlig svekkelse av intelligens og vanskeligheter med behandling. I USA ble Fintepla innvilget gjennombruddsmedikamentbetegnelse (BTD) for behandling av Dravet syndrom og Orphan Drug Designation (ODD) for behandling av Dravet syndrom og LGS.

Fenfluramin-molekylær struktur (bildekilde: Wikipedia.org)

Studie 3 er en multinasjonal, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert fase 3-studie. Totalt 143 barn og unge med Dravet syndrom var registrert. Disse pasientene hadde epileptiske anfall som ikke var i stand til å bruke eksisterende antiepileptika. Full kontroll. Pasientens medianalder var 9 år (område: 2-18 år), og den gjennomsnittlige baselinjefrekvensen for anfall i hver studiegruppe var omtrent 63 anfall per måned.

Etter en 6-ukers observasjonsperiode ble pasientene tilfeldig delt inn i tre behandlingsgrupper: Fintepla 0,7 mg / kg / dag (maksimal daglig dose 26 mg; n=49), 0,2 mg / kg / dag (n=46), placebo ( n=48). I studien ble Fintepla eller placebo lagt til hver pasient' s nåværende antiepileptiske medisinering. Pasienten ble titrert til måldosen av Fintepla innen 2 uker, og deretter behandlet med den faste dosen i 12 uker.

Resultatene viste at studien oppnådde sitt hovedmål: Sammenlignet med placebogruppen hadde pasienter i Fintepla 0,7 mg / kg / dag-gruppen en gjennomsnittlig månedlig reduksjon i anfall på 64,8% (p< 0,0001).="" den="" mediane="" prosentvise="" reduksjonen="" av="" den="" månedlige="" anfallsfrekvensen="" i="" fintepla="" 0,7="" mg="" kg="" dag-gruppen="" var="" 73,7%,="" og="" den="" for="" placebogruppen="" var="">

Et sentralt sekundært mål for studien er å utføre den samme komparative analysen av lavdose Fintepla (0,2 mg / kg / dag) med placebo. Dataene viste at pasienter i Fintepla 0,2 mg / kg / dag-gruppen sammenlignet med placebogruppen hadde en gjennomsnittlig månedlig reduksjon i kramper på 49,9% (p< 0,0001).="" samlet="" sett="" er="" disse="" topplinjedataene="" svært="" konsistente="" med="" resultatene="" i="" studie="" 1,="" noe="" som="" indikerer="" at="" fintepla="" har="" et="" dose-respons-forhold="" ved="" behandling="" av="" krampaktig="" epilepsi="" ved="">

De andre viktige sekundære målene for studien er å sammenligne Fintepla 0,7 mg / kg / dag og 0,2 mg / kg / dag med placebo i følgende områder: (1) andelen pasienter med månedlig krampereduksjon ≥50%; (2) Medianen for det lengste anfallsfrie intervallet. Disse resultatene er vist i tabellen nedenfor, som også inkluderer andelen pasienter med reduksjon av anfall ≥75%, som er en sekundær effektindikator.

I studien ble Fintepla generelt godt tolerert, med bivirkninger i samsvar med de som ble observert i studie 1 og studie 2, og i tråd med den kjente sikkerheten til Fintepla. Sammenlignet med placebogruppen var forekomsten av bivirkninger (TEAE) under behandlingen i Fintepla-behandlingsgruppen høyere: 91,7% (n=44) pasienter i 0,7 mg / kg / dag-gruppen, 0,2 mg / kg / dag 91,3% (n=42) av pasientene i gruppen hadde minst en TEAE, sammenlignet med 83,3% av pasientene i placebogruppen (n=40). Forekomsten av alvorlige bivirkninger var lik i de tre gruppene, med 6,3% (n=3) pasienter i 0,7 mg / kg / dag-gruppen og 6,5% (n=3) pasienter i 0,2 mg / kg / dag-gruppen opplevde minst en alvorlig TEAE, 4,2% av pasientene i placebogruppen (n=2), inkludert en placebopasient som døde av SUDEP (plutselig epileptisk død). Gjennom studien viste potensiell hjertesikkerhetsovervåking at ingen pasienter i studien hadde hjerteklappssykdom eller pulmonal hypertensjon.