Pfizer PF-06939926 siste data: proteinstabilt uttrykk, muskelfunksjon varig forbedring

Pfizer ga nylig ut de nyeste kliniske data fra fase Ib klinisk studie av Duchenne muskeldystrofi (DMD) genterapi på det virtuelle møtet i American Society for Gene and Cell Therapy (ASGCT) årsmøte. Foreløpige data fra 9 ambulerende DMD-gutter indikerer at PF-06939926 intravenøs infusjonsbehandling har god sikkerhet, oppmuntrende effekt og håndterbare sikkerhetshendelser.

Når det gjelder flere effektrelaterte endepunkter målt på 12 måneders tidspunkt etter infusjon, viste PF-06939926 behandling varige og statistisk signifikante forbedringer, inkludert vedvarende ekspresjonsnivåer av minidystrofin, NSAA-poengsummen har oppnådd forbedret, som er en velprøvd metode for måling av muskelfunksjon.

DMD er en ødeleggende og livstruende X-koblet sykdom forårsaket av mutasjoner i genet som koder for dystrofin, som er nødvendig for å opprettholde muskelmembranstabilitet og -funksjon. DMD-pasienter' muskeldegenerasjon forverres gradvis med alderen, og de trenger hjelp med rullestol i tenårene. Dessverre dør disse pasientene vanligvis av sykdom i tjueårene. Det anslås at det er omtrent 10, 000 til 12, 000 DMD-pasienter i USA.

Dr. Seng Cheng, forskningsansvarlig for Pfizer Rare Disease Research Unit, sa:" Basert på de oppmuntrende foreløpige effektdataene og kontrollerbare sikkerhetshendelsene som ble observert i fase Ib-studien, tror vi at vi kan gi et potensial for DMD-gutter Gjennombrudd terapi. DMD er en ødeleggende sykdom med betydelige uoppfylte medisinske behov. Vi viderefører fase III-prosjektet så snart som mulig. Etter godkjenning fra myndighetene planlegger vi å starte behandlingen av DMD-pasienter i fase III-studien i andre halvdel av 2020. Prosjektet vårt har potensial til å bli den første fase III-studien av DMD-genterapi ved bruk av en kommersiell produksjonsprosess. Hvis prosjektet er vellykket, forventes denne produksjonskapasiteten å hjelpe oss med å bringe dette legemidlet raskt til pasienter etter godkjenning fra myndighetene."

Duchenne muskeldystrofi (DMD) er en alvorlig genetisk sykdom preget av progressiv muskeldegenerasjon og svakhet. Symptomer vises vanligvis tidlig hos barn 3-5 år. Denne sykdommen rammer hovedsakelig gutter. Muskelsvakhet kan begynne allerede 3 år gammel, først påvirke musklene i hoftene, bekken, lår og skuldre, og deretter påvirke skjelettmusklene i armer, ben og overkropp. I tenårene mister pasienter ofte evnen til å gå, og hjertet og luftveismuskulaturen påvirkes, noe som til slutt fører til for tidlig død. DMD er den vanligste muskeldystrofien i verden, og DMD forekommer i 1 i 3500-5000 levende fødsler.

Den første DMD-gutten som fikk pf-06939926 behandling

Bildekilde: https://www.pharmastar.it/news/altri-studi/duchenne-primo-paziente-riceve-terapia-genica-con-mini-distrofina-26486

PF-06 9 3 9 9 26 er en undersøkende rekombinant adeno-assosiert virustype 9 (AAV 9) kapsid som har en avkortet eller forkortet versjon av det humane dystrofingenet (minidystrofin) kontrollert av en human muskelspesifikk promoter. Fordi AAV 9 kapsid har potensial til å målrette muskelvev, ble den valgt som bærer.

I 2018 lanserte Pfizer en fase Ib multisenter, åpen etikett, ikke-tilfeldig, eskalerende doseundersøkelse av enkelt intravenøs infusjon av PF-06939926. Hensikten med denne studien er å evaluere sikkerheten og tolerabiliteten til PF-06939926. Andre mål inkluderer uttrykk og distribusjon av muskeldystrofiproteiner og vurdering av muskelstyrke, kvalitet og funksjon.

Dataene som ble gitt på dette virtuelle ASGCT-møtet inkluderte resultatene fra en studie av 9 ambulerende gutter med DMD i alderen 6-12 år (gjennomsnittsalder: 8 år). Av disse 9 pasienter fikk 3 1 E 14 vektorgenom / kg kroppsvekt (vg / kg) (ansett for å være en lav dose) som en enkelt intravenøs infusjon av PF-06939926, og den andre 6 fikk 3 E 14 vg / kg (anses å være høy dose) Engangs intravenøs infusjon.

Foreløpige sikkerhetsresultater:

Det primære sluttpunktet for fase Ib-studien var å vurdere sikkerheten og toleransen for DMD-ambulerende gutter innen 12 måneder etter PF-06939926 behandling. Basert på dataene til dags dato inkluderer de vanligste bivirkningene som antas å være relatert til PF-06939926 (AE, som forekommer i> 40% av pasientene) oppkast, kvalme, nedsatt appetitt og feber. Det er ingen bevis for klinisk relevante anti-dystrofi-proteiner eller unormal leverfunksjon som definert i det daglige glukokortikoidregimet.

Av 9 pasienter ble 3 alvorlige bivirkninger (SAE) rapportert de første 14 dagene etter dosering, som var 1 SAE mer enn Pfizer&# {{4 }}; s forrige oppdatering. Det er viktig at hver SAE ble fullstendig løst og alle pasienter hadde det bra under det siste kliniske besøket. Det første tilfellet av alvorlig akutt respirasjonssvikt inkluderte vedvarende oppkast som førte til dehydrering, som krever intravenøs antiemetika og væsketilskudd. Det andre tilfellet av SAE innebærer akutt nyreskade med atypisk hemolytisk uremisk syndrom (aHUS) -lignende komplementaktivering, som krever hemodialyse og eculizumab-behandling. Det nyeste tilfellet av SAE involverer trombocytopeni og aHUS-lignende komplementaktivering, som krever blodplatetransfusjon og eculizumab-terapi. Basert på sikkerhetsobservasjoner under forskningsprosessen, reviderte Pfizer den kliniske forskningsprotokollen og inkluderte flere overvåknings- og styringssystemer, noe som bidro til hurtig intervensjon og remisjon i den tredje SAE.

Resultater av sekundære og utforskende endepunkter

Sekundære sluttpunkter av kliniske studier inkluderer flytende kromatografimassespektrometri (LCMS) for å måle dystrofinproteinkonsentrasjon og immunofluorescens for å måle distribusjon i muskelfibre.

(1) Konsentrasjon av dystrofinprotein

I sunne eller" normale" muskler, eller muskler uten kjente sykdommer, varierer konsentrasjonen av dystrofin veldig mellom prøver og individer, og det er foreløpig ingen bransjestandard for å definere" normal" nivåer. Historisk har konsentrasjonen av dystrofinprotein blitt målt med Western Blot. På grunn av begrensningene i denne metoden, brukte Pfizer imidlertid sin interne ekspertise innen proteinkvantifisering av immunoaffinitetsmassespektrometri for å utvikle en proprietær påvisningsmetode for å måle muskeldystrofiproteinkonsentrasjon med et bredt dynamisk område og lav variasjon. Denne nye LCMS-analysemetoden er en anti-peptid-antistoffanriket immunoaffinitet væskekromatografi-tandem massespektrometri (IA-LCMS / MS) analysemetode som er bekreftet av Pfizer i prekliniske arter og humant vev, og diskuter med US Food and Drug Administrasjon (FDA).

Ved bruk av LCMS-analyse ble normale dystrofinproteinkonsentrasjoner etablert for å sammenligne pasienter' sekundære endepunktresultater. Disse" normale" referansenivåer er basert på skjelettmuskelbiopsier fra 60 barn' s prøver. I fase Ib-studien viste de nye resultatene av åpen muskelbiopsi av biceps hos 3 pasienter i lavdosekohorten at gjennomsnittlig prosentandel av normalt muskeldystrofiprotein ved 2 måneder var {{{{ 13}}}}. 0%. I høydosekohorten var gjennomsnittlig prosentandel av normalt muskeldystrofiprotein 12 måneder hos 3 pasienter med 12-måneders data 51. 6%. Det var signifikante forskjeller mellom de to gruppene før og etter behandling (p< 0.="" 005="" [n="9]" ved="" 2="" måneder,="">< 0.="" {{19="" }}="" [n="6]" innen="" 12="" måneder).="" økningen="" i="" dystrofinnivåer="" observert="" ved="" 2="" måneder="" vedvarte="" vanligvis="" ved="" 12="" måneder,="" og="" 5="" av="" 6="" gutter="" viste="" mikromuskulær="" dystrofiproteinkonsentrasjon="" mellom="" 2="" måneden="" og="" 12="" måned="" tidspunkter="">

(2) Distribusjon av muskeldystrofiproteiner

Nye resultater fra en åpen muskelbiopsi av to dosenivåer av biceps ved bruk av en oppdatert digital plattform, og analyse ved bruk av en ny kvantitativ avbildningsalgoritme som viser immunofluorescens av dystrofinprotein for å uttrykke muskelfibre av dystrofin Proportional måling. Blant 3 pasienter i lavdosegruppen var gjennomsnittlig prosentandel positive fibre {{{{{{{}}}}}}}. 5% ved {{{4 }} måneder og 21. {{6}}% ved 1 {{6}} måneder. Blant 6 pasienter i høydosegruppen var gjennomsnittlig prosentandel positive fibre ved {{4} måneder 48. 4%. I høydosegruppen hadde 3 pasienter med 1 {{6} - månedsdata en gjennomsnittlig prosentandel positive fibre ved 1 {{{6}} måneder på {{3 }} 0. 6%.

(3) Funksjonell evaluering

I denne studien anses funksjonsvurdering som utforskende, fordi antallet pasienter som er planlagt i den åpne etiketten, er lite og det er fare for skjevhet. Imidlertid ble de foreløpige resultatene fra Polaris Movement Function Evaluation Scale (NSAA) oppnådd for 6 pasienter som ble fulgt i minst 1 år, hvorav 3 pasienter fikk lav dose PF- 06939926 og 3 pasienter fikk høydose PF-06939926. Selv om NSAA-poengsumets naturlige historie er variabel, er poengsummen for DMD-pasienter over 6 år vanligvis stabil eller synkende, og progresjonshastigheten er relatert til baseline alder og funksjon. Den britiske Natural History Database (Muntoni et al., PLoS ONE, 2019) ​​rapporterer denne modellen. Sammenlignet med de uavhengige resultatene for ekstern kontrollgruppe, hadde pasienter i Pfizer fase Ib-studien en betydelig funksjonsforbedring i NSAA-poengsummen fra basisnivået etter ett år; den uavhengige eksterne kontrollgruppen kom fra nylige tidligere kliniske studier som involverte DMD-gutter ble spesielt matchet i henhold til alder, vekt og funksjon (spesifikke data: median NSAA total score i den eksterne placebogruppen redusert med 4 poeng [N= 61], mens total score av Ib-pasienter ble forbedret med 3. 5 poeng [N= 6], p=0. 003).

En annen undersøkelsesanalyse ved bruk av MR viste at fettinnholdet i lår hos gutter som fikk høydosebehandling 12 måneder etter behandlingen avtok. Gutter med DMD viser vanligvis gradvis tap av kontraktilitet eller mager muskel og erstattes med fett og fibrøst vev. I denne studien hadde gutter i høydosebehandlingsgruppen redusert fettnivå sammenlignet med den eksterne placebogruppen, noe som antydet at genterapi kan forbedre muskelfiberhelsen og -kvaliteten til disse guttene. Det var ingen reduksjon i fettinnholdet i lavdosegruppen.

Dr. Seng Cheng, forskningsansvarlig for Pfizers Rare Disease Research Unit, sa: "Sammen tror vi disse dataene støtter synet om at behandling med 3 E 14 vg / kg ved PF-06939926 kan resultere i uttrykk for potensielt terapeutiske nivåer av bittesmå muskeldystrofiproteiner, noe som kan føre til målbar forbedring i muskelfunksjon og helse hos DMD-pasienter. Vi vil også takke alle pasienter, deres familier, forskere, etterforskere, andre klinikere og advokatorganisasjoner for deres hjelp til å fremme Duchenne muskeldystrofi Entusiasme, kompetanse og innspill i klinisk forskning og sykepleie i samfunnet.