Molekylær kreftterapi: Å blokkere opptaket av aminosyrer kan sulte kreftceller i hjel

Et av hovedtegnene på kreft, nemlig endring av stoffskiftet, er avgjørende for patogenesen av kreft og behandlingsresistens. Kraftig glutaminmetabolisme er en av de cellulære prosessene som regulerer svulstprogresjon og respons på behandling i en rekke svulster, inkludert melanom og brystkreft. Blant de underliggende mekanismene for økt glutaminmetabolisme i svulster, øker glutamin-transportmediert glutaminopptak, hvorav SLC1A5 (også kjent som ASCT2) viser en stor effekt.

Basert på dette ledet professor Ze' ev A Ronai fra Cancer Center of Sanford Burnham Perbys Medical Discovery Institute et team til å gjennomføre bildebasert screening for å identifisere små molekyler som kan forhindre SLC1A5 i å lokalisere seg til plasmamembranen uten å påvirke formen på cellen. Ni av 7000 små molekyler ble valgt som matchende elementer, hvorav (IMD-0354) var kvalifisert for ytterligere detaljert funksjonsevaluering. Forskningsresultatene ble publisert online i" Molecular Cancer Therapeutics" med tittelen" Identification and Characterization of IMD-0354 as a Glutamine Carrier Protein Inhibitor in Melanoma" ;.

Forskere fant at IMD-0354 er en effektiv glutaminabsorpsjonshemmere som kan oppnå vedvarende lave intracellulære glutaminnivåer. Samtidig med å hemme opptaket av glutamin, dempet IMD-0354 mTOR-signalering, inhiberte 2D- og 3D-veksten av melanomceller, og induserte cellesyklusstans, autofagi og apoptose. Sammenlignet med ikke-transformerte celler ble den signifikante effekten av IMD-0354 observert i forskjellige tumoravledede cellelinjer.

Ytterligere RNAseq-analyse bekreftet at den utfoldede proteinresponsen, cellesyklusen og DNA-skadeveiene ble påvirket av IMD-0354. Kombinasjonen av IMD-0354 og GLS1 eller LDHA-hemmer kan forsterke melanomcellens død. In vivo hemmet IMD-0354 veksten av melanom i en xenograft-modell.

Kort fortalt identifiserte forskerteamet en medisinsk kandidat med lite molekyl, kalt IMD-0354, som hemmer kreftcellens opptak av glutamin ved å målrette glutamintransportøren SLC1A5, og blokkere kreftcellens viktige energikilder. For å redusere veksten av kreftceller. Derfor forventes IMD-0354 å bli brukt til å behandle mange forskjellige typer kreft.