Merck tepotinib: verdens første MET-hemmer, den har en sterk effekt i behandling av pasienter med MET exon 14 hoppmutasjoner

Nylig ble de positive resultatene av en viktig enkeltarms fase II VISION-studie (NCT02864992) som evaluerte Merck KGaA' s målrettet kreftmedisin tepotinib i behandlingen av ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), publisert i New England Journal of Medicine (NEJM). Tepotinib er en svært selektiv MET-hemmer for behandling av pasienter med metastatisk NSCLC hvis svulster har mutasjoner som forårsaker hoppingen over exon 14 i MET-genet (METex14).

Når det gjelder tilsyn, ble tepotinib godkjent i Japan i mars i år og ble verdens første' s første orale MET-hemmer. Indikasjonene er: behandling av ikke-resekterbare, avanserte eller tilbakevendende NSCLC-pasienter med hoppendringer av METex14. Foreløpig er tepotinib gjennomgått prioritert gjennomgang av det amerikanske FDA og har tidligere fått tildelt Breakthrough Drug Designation (BTD).

Den kjemiske strukturen til tepotinib (bildekilde: chemicalbook.com)

Hos NSCLC-pasienter forekommer mutasjoner på spleisested i omtrent 3-4%, noe som resulterer i transkripsjonstap i exon 14 av det onkogene drivergenet MET. VISION-studien evaluerte effekten og sikkerheten til tepotinib i denne pasientpopulasjonen. I studien fikk pasienter med avansert eller metastatisk NSCLC som ble bekreftet å ha hoppet over endringer i METex14, tepotinib monoterapi (500 mg en gang daglig). Det primære endepunktet er den objektive responsraten (ORR) hos pasienter som har gjennomgått en uavhengig gjennomgang og har blitt fulgt opp i minst 9 måneder. Remisjonsraten ble analysert basert på om væskebiopsi (LBx) eller vevsbiopsi (TBx) oppdaget METex14 hopp over endringer.

Per 1. januar 2020 har totalt 152 pasienter fått tepotinib-behandling, og 99 pasienter har blitt fulgt opp i minst 9 måneder. I den kombinerte biopsigruppen (LBx eller TBx) var ORR bestemt av den uavhengige vurderingsvurderingen 46% (95% KI: 36-57), og median responsvarighet (DOR) var 11,1 måneder (95% KI: 7,2 -NE). Blant 66 pasienter i LBx-biopsigruppen var ORR 48% (95% KI: 36-61), og hos de 60 pasientene i TBx-biopsigruppen var ORR 50% (95% KI: 37-63), og det var 27 pasienter Positive resultater ble oppnådd basert på to biopsimetoder.

Forskeren undersøkte og bestemte at ORR var 56% (95% KI: 45-66), og remisjonsraten var lik uavhengig av forrige behandling for avansert eller metastatisk lungekreft. I denne studien mente forskeren at forekomsten av grad 3 bivirkninger relatert til tepotinib-behandling var 28%, inkludert perifert ødem (7%). Bivirkninger resulterte i permanent seponering av tepotinib hos 11% av pasientene.

Globalt er lungekreft den vanligste kreftformen og den viktigste årsaken til kreftdødsfall, med 2 millioner diagnoser og 1,7 millioner dødsfall hvert år. Endringer i MET-signalveien (inkludert hoppmutasjoner i MET exon 14 og MET-amplifikasjon) er funnet i mange typer kreft, inkludert NSCLC, som er relatert til tumor aggressiv oppførsel og dårlig klinisk prognose. Det anslås at endringer i MET-signalveien forekommer hos 3-5% av NSCLC-pasientene.

Tepotinib er en oral MET-kinasehemmer som finnes i Merck. Det kan sterkt og svært selektivt hemme MET (gen) endringer, inkludert MET exon 14 hoppmutasjon, MET-forsterkning eller MET-proteinoverekspresjon. Det onkogene signalet fra MET har potensial til å forbedre prognosen for pasienter med aggressive svulster som bærer disse spesifikke MET-endringene. I tillegg til NSCLC, vurderer Merck også aktivt tepotinib i kombinasjon med nye terapier for andre tumorindikasjoner.

I mai i år, Novartis' MET-hemmer Tabrecta (capmatinib) mottok akselerert godkjenning fra det amerikanske FDA for behandling av metastaserende NSCLC-pasienter med METex14 hoppmutasjoner, inkludert førstelinjebehandling (naive) pasienter og tidligere behandlede (behandlede) pasienter, uavhengig av type tidligere behandling.

Det er verdt å nevne at Tabrecta er den første behandlingen som er godkjent av det amerikanske FDA for METex14 mutasjonsmetastatisk NSCLC. I kliniske studier var den totale responsraten (ORR) for Tabrecta hos behandlingsnaive og behandlede pasienter med METex14-mutasjoner henholdsvis 68% og 41%.

I slutten av juli i år ble Hutchison Medicines MET-hemmer savolitinib inkludert i den prioriterte gjennomgangen av National Food and Drug Administration. Legemidlet brukes til å behandle NSCLC-pasienter med METex14 hoppendringer. Dette er den første nye medikamentapplikasjonen for Volitinib over hele verden og den første nye medikamentapplikasjonen for selektive MET-hemmere i Kina.

Data fra den kliniske fase II-studien (NCT02897479) kunngjort på ASCOs årsmøte i 2020 viste at hos pasienter med evaluerbar effekt av volitinib i behandlingen av METex14 skip mutasjon NSCLC, var den objektive responsraten (ORR) 49,2%, og sykdommen kontrollrate (DCR)) var 93,4%, og varigheten av remisjon (DOR) var 9,6 måneder.