Inhibitor derazantinib ved behandling av intrahepatisk kolangiokarsinom (iCCA): sykdomskontrollraten er 74,8%!

Basilea Pharmaceuticals, en partner i Sinovant Sciences, kunngjorde nylig de siste remisjonsdataene fra FIDES-01-studiekull 1 av det målrettede kreftmedisinen derazantinib for behandling av kolangiokarsinom. I denne kohorten blir pasienter med FGFR2 genfusjonspositivt intrahepatisk kolangiokarcinom (iCCA) evaluert for antitumoreffekten av derazantinib. De positive effektdataene fra denne kohorten bekreftet videre det kliniske proof-of-concept av derazantinib som monoterapi for iCCA.

Derazantinib er en oral, pan-FGFR (fibroblast vekstfaktor reseptor) hemmer som for tiden utvikles for å behandle iCCA og andre tumortyper med høy frekvens av FGFR mutasjoner.

I følge kunngjøringen utstedt av Lunsheng Pharmaceutical, ble den kliniske prøveapplikasjonen (CTA) av derazantinib i Kina offisielt godkjent i slutten av april 2019, noe som tillot behandling av FGFR2 genfusjonspositiv og i det minste førstelinjes systemisk behandling mislyktes ikke-resekterbar eller avansert intrahepatisk kolangiokarsinom (ICCA) Registrerte kliniske studier av forsøkspersoner. Globalt er Kina et av landene med høyest forekomst av iCCA.

Topplinjeresultatene for studiekull 1 ble kunngjort i begynnelsen av februar 2021. Den siste analysen basert på datakutt i april 2021 er nå fullført, og viser at den objektive svarprosenten (ORR) steg fra 20,4% til 21,4%, sykdomskontrollraten (DCR) steg fra 72,8% til 74,8%, og median progresjonsfri overlevelse (PFS) økte fra 6,6 måneder til 7,8 måneder, noe som ytterligere støtter den klinisk relevante effekten av derazantinib monoterapi ved denne indikasjonen. I denne kohorten er derazantinib trygt og har lav forekomst av netthinnebivirkninger, stomatitt, hånd-fot-syndrom og negltoksisitet.

For øyeblikket har kohort 2 også gjort gode fremskritt. Kullet registrerte pasienter med iCCA med FGFR2 genmutasjon eller amplifikasjon, som har nådd omtrent 50% av registreringsmålet. De endelige resultatene fra denne kohorten vil bli kunngjort i første halvdel av 2022.

Dr. Marc Engelhardt, overlege i Basilea, sa: “Vi er veldig fornøyd med de mer modne resultatene av den første fullt registrerte pasientgruppen (kohort 1) i FIDES-01-studien. Den progresjonsfrie overlevelsen (PFS) på 7,8 måneder er at FGFR-hemmere er innenfor den øvre grensen for PFS rapportert i denne pasientpopulasjonen. I tillegg er derazantinib trygt. Samlet sett understreker disse resultatene de fordelene og risikoene ved derazantinib som monoterapi mot kolangiokarsinom."

Molekylær struktur av derazantinib (bildekilde: Wikipedia)

Derazantinib ble utviklet av ArQule, og Basilea skaffet lisens for derazantinib fra ArQule i april 2018. I USA og EU har derazantinib fått tildeling av foreldreløse legemidler for behandling av iCCA.

Derazantinib er en kraftig, oral småmolekylær hemmer av FGFR kinase familie, som har sterk aktivitet på FGFR1, 2 og 3. Derfor kalles stoffet en pan-FGFR (pan-FGFR) kinasehemmer. FGFR kinase er en sentral driver for celleproliferasjon, differensiering og migrasjon. Endringer i FGFR, for eksempel genfusjon, overuttrykk eller mutasjon, har blitt identifisert som potensielt viktige terapeutiske mål for ulike kreftformer, inkludert intrahepatisk kolangiokarsinom (iCCA), urotelial kreft (blære), brystkreft, magekreft og lungekreft.

Den nåværende vitenskapelige litteraturen viser at FGFR-endringer forekommer i 5% -30% av disse kreftformene. I tillegg kan derazantinib hemme kolonistimulerende faktor 1 -reseptorkinase (CSF1R). CSF1R-mediert signal er svært viktig for å opprettholde svulstfremmende makrofager, så det har blitt identifisert som et potensielt mål for kreftdempende legemidler. I tillegg viser prekliniske data at blokkering av CSF1R kan gjøre svulster mer lydhøre overfor T-cellekontroll immunterapi, inkludert sjekkpunkt immunterapi rettet mot PD-L1/PD-1.

Cholangiocarcinoma (CCA) er den vanligste gallegale maligniteten og den nest vanligste levermaligniteten etter hepatocellulært karsinom (HCC). I henhold til den anatomiske plasseringen er CCA delt inn i intrahepatisk (iCCA), perihepatisk (pCCA) og ekstrahepatisk (eCCA). iCCA stammer fra det intrahepatiske gallegangssystemet og danner en intrahepatisk masse. iCCA er en aggressiv kreft. Gjennomsnittlig 5-års overlevelse for pasienter diagnostisert med tidlig sykdom er bare 15%.

For tiden er Basilea i en global registreringsstudie (NCT03230318) for å evaluere derazantinib som en annenlinjebehandling for FGFR2 fusjonspositive iCCA-pasienter. I tillegg evaluerer selskapet også derazantinib for behandling av avansert urotelial kreft (UC) og avansert magekreft med unormale FGFR -gener.