eprenetapopt + venetoclax + Azacitidine ved behandling av TP53 mutant akutt myeloid leukemi (AML): en fullstendig remisjon på 37%!

Aprea Therapeutics kunngjorde nylig at en fase 1/2 klinisk studie som evaluerte eprenetapopt (APR-246) kombinert medvenetoklaxog azacitidin for førstelinjebehandling av TP53-mutant akutt myeloid leukemi (AML) pasienter nådde det forhåndsspesifiserte primære endepunktet for fullstendig responsrate (CRR).

eprenetapopt er et stoff med lite molekyl som har vist seg å gjenopprette det muterte og inaktiverte p53-proteinet til konformasjon og funksjon av villtype p53, reaktivere det og indusere programmert celledød i humane kreftceller.

Hos de 30 pasientene hvis effekt kan evalueres på dataanalysetidspunktet, var CRR 37%, og den omfattende responsfrekvensen (CR/CRi) for fullstendig remisjon (CRi) med CR + hematologi ufullstendig utvinning var 53 %. Studien nådde det primære effektpunktet for CRR, som er basert på Simon' s to-trinns design. På tidspunktet for datafangst er det fortsatt 11 pasienter som fortsetter å motta behandling og fortsetter å følge opp for sikkerhet og effektivitet.

Selskapet planlegger å diskutere datasettet med US Food and Drug Administration (FDA) i andre halvdel av 2021, og forventer å publisere forsøksdataene på fremtidige vitenskapelige eller medisinske konferanser.

Eyal Attar, MD, Chief Medical Officer of Aprea Therapeutics, sa:" Vi er veldig fornøyd med resultatene av kombinasjonsterapien av prerenetapot, venetoclax og azacitidine i denne svært vanskelig å behandle TP53-mutant AML-populasjonen. Dette er et alvorlig uoppfylt medisinsk behov. Tilfreds pasientpopulasjon. Etter at FDA nylig innvilget Fast Track Designation (FTD) og Orphan Drug Designation (ODD), viser disse dataene potensialet til eprenetapopt i behandlingen av myeloide maligniteter."

APR-426 molekylær struktur

Akutt myeloid leukemi (AML) er den vanligste typen voksen leukemi og har den høyeste forekomsten hos mennesker 60 år og eldre. Sykdommen er preget av unormal, umoden spredning av hvite blodlegemer, noe som svekker produksjonen av normale blodlegemer. AML kan være nytt, det kan være sekundært til utviklingen av andre sykdommer i blodsystemet, eller det kan være forårsaket av forskjellige tidligere maligniteter behandlet med cellegift eller strålebehandling. Prognosen for sekundær AML er dårligere enn for ny AML. TP53 -mutasjoner er assosiert med dårlig generell prognose. Omtrent 20% av de nylig diagnostiserte AML-pasientene, mer enn 30% av behandlingsrelaterte AML-pasienter og 70-80% av pasientene med komplekse karyotyper har TP53-mutasjoner.

P53 tumorsuppressorgen er det vanligste mutante genet i humane svulster, og står for omtrent 50% av humane svulster. Disse mutasjonene er vanligvis assosiert med resistens mot kreft og dårlig total overlevelse, og representerer et stort uoppfylt medisinsk behov i kreftbehandling.

eprenetapopt (APR-246) er et lite molekyl som kan gjenopprette aktiviteten til mutant p53 og indusere apoptose. eprenetapopt er et prodrug som kan omdannes til den aktive forbindelsen metylenkinuklidinon (MQ), som er en Michael-reseptor som binder seg til mutant p53 gjennom cystein og gjenoppretter villtypens konformasjon og funksjon av p53. Det har vist seg at eprenetapopt reaktiverer muterte og inaktiverte p53 -proteiner, og derved induserer programmert død av humane kreftceller.

eprenetapopt virkningsmekanisme

eprenetapopt har observert preklinisk antitumoraktivitet i en rekke faste kreftformer og blodkreftformer, inkludert myelodysplastisk syndrom (MDS), akutt myeloid leukemi (AML) og eggstokkreft. I tillegg har eprenetapopt blitt observert å ha en sterk synergistisk effekt med tradisjonelle kreftmedisiner (for eksempel cellegift) så vel som med nyere mekanismebaserte kreftmedisiner og immunonkonkologiske sjekkpunktshemmere.

I tillegg til prekliniske studier er et fase 1/2 klinisk prosjekt fullført, som bekrefter at eprenetapopt har god sikkerhet, biologisk og bekreftet klinisk respons ved hematologiske maligniteter og solide svulster med TP53 genmutasjon. Den viktigste fase 3-kliniske studien av eprenetapopt kombinert med AZA for førstelinjebehandling av TP53-mutant MDS er fullført, men det primære statistiske endepunktet for fullstendig remisjonsrate er ikke nådd. For tiden pågår andre kliniske studier av eprenetapopt for behandling av hematologiske maligniteter og solide svulster.

I USA har FDA gitt eprenetapopt banebrytende legemiddelbetegnelse (BTD), foreldreløs legemiddelbetegnelse (ODD) og hurtigsporbetegnelse (FTD) for behandling av MDS. I tillegg ga FDA også eprenetapopt ODD og FTD for behandling av AML. I Europa har European Medicines Agency (EMA) også gitt eprenetapopt betegnelsen på foreldreløse legemidler for behandling av MDS og AML.

I tillegg til eprenetapopt har Aprea også et stoff APR-548, som er en ny generasjon av småmolekylære p53-reaktivatorer, som viser høy oral biotilgjengelighet i TP53-mutante kreftcellelinjer, og har forbedret effekt sammenlignet med eprenetapopt. Det er effektivt og viste inhibering av tumorvekst in vivo etter oral administrering til tumorbærende mus.