Celleforskning: Utviklet en ny generasjon av høyeffektive, lavtoksisitetssvulstbegrensede IL-15-prodrugs

Cell Research publiserte på nettet en forskningsartikkel Tumor-betinget IL-15 pro-cytokin reaktiverer anti-tumor immunitet med begrenset toksisitet, som ble fullført av Peng Hua, en forsker ved Institute of Biophysics, Chinese Academy of Sciences, og Fu Yangxin, professor ved University of Texas Southwestern Medical Center. Forskning og utvikling av en ny generasjon av høyeffektive, lavtoksisitet tumorbegrensede IL-15 prodrugs.

For tiden fokuserer de fleste tumorimmunoterapi på å blokkere immundempende signaler eller aktivere immunostimulatoriske signaler. Imidlertid begrenser alvorlig behandlingsrelatert toksisitet og dårlig tumorkontroll forårsaket av ikke-tumor målrettet distribusjon den kliniske anvendelsen av immunterapi. IL-2 er en pleiotrop cytokin som kan utvide T-celler og NK-celler. IL-2 kan også aktivere immundempende T-celler (Regulatoriske T-celler, Treg), indusere effektor T celledød (Aktivering indusert celledød, AICD), stimulere vaskulære endotelceller, og produsere alvorlige bivirkninger, så det har ikke blitt brukt klinisk. Sammenlignet med IL-2 har IL-15 følgende fordeler ved tumorbehandling: IL-15 kan unngå aktiveringsindusert celledød og indusere produksjon og steady-state spredning av lengre levetid minne T-celler; IL-15 vil ikke utvide Increase Treg-celler. IL-15 virker ikke på vaskulære endotelceller for å forårsake systemiske bivirkninger. Derfor er IL-15 for tiden en potensiell tumorimmunoterapicytokin. Il-15 reseptorer er imidlertid mye uttrykt i perifert vev, og IL-15 injeksjon administrasjon kan forårsake toksiske bivirkninger og begrense den terapeutiske effekten av svulster. Basert på immunmodulerende aktivitet i IL-15 har forskere designet en svært effektiv og giftig anti-tumorprodrug - pro-IL-15 for første gang. Forskerne koblet det ekstracellulære domenet il-15Rβ til N-terminus av IL-15 gjennom et substrat polypeptid av metallmatrise protease-14 (som er sterkt uttrykt i tumorvev og lavt i normalt vev) for reversibilitet. For å blokkere aktiviteten til IL-15. Pro-IL-15 er i lukket tilstand i periferien for å unngå frigjøring av aktivitet og forårsake toksisitet; Når stoffet kommer inn i tumorvevet, fordøyer det sterkt uttrykte metalloproteinase-14 i svulsten og holder sammen det forbindelsespeptidsegmentet, frigjør aktiviteten til IL-15 og aktiverer anti-tumorimmunitetsreaksjon.

Pro-IL-15 reduserer systemisk toksisitet ved å blokkere aktivering og utvidelse av perifere NK-celler og T-celler, men beholder effektiv anti-tumor evne. Anti-tumor effekten av Pro-IL-15 avhenger av CD8 + T-cellene og effektormolekylet IFN-γ iboende tilstede i svulsten. Pro-IL-15-behandling øker stamcellelignende TCF1+Tim-3-CD8+ T-celler betydelig i tumorvev, og bidrar til å overvinne toleransen for immunkontrollpunktblokade (ICB). I tillegg gir i den "kalde" tumormodellen med mindre immuncelleinfiltrasjon som TUBO, pro-IL-15 kombinert med tyrosinkinasehemmer (TKI) målrettet terapi en synergistisk anti-tumor terapeutisk effekt, noe som indikerer at pro-IL-15 Hjelper med å overvinne motstand mot målrettet terapi. Denne forskningen vil løse problemet med store toksiske og bivirkninger som oppstår ved klinisk anvendelse av cytokiner, og har viktig veiledende betydning for å overvinne immunkontrollpunkt som blokkerer behandlingstoleranse og forbedrer effekten av målrettede legemidler.