AstraZeneca Koselugo (selumetinib) er i ferd med å bli godkjent i EU og oppført i USA!

AstraZeneca kunngjorde nylig at Det europeiske legemiddelkontoret (EMA) Committee for Medical Products for Human Use (CHMP) har utstedt en positiv gjennomgang som tyder på at det målrettede anticancer-stoffet Koselugo (selumetinib) bør godkjennes betinget. En ny type oral kinasehemmer for behandling av symptomatisk, unresectable plexiform neurofibroma (PN) hos pediatriske pasienter med nevrofibromatose type 1 (NF1). Nå vil CHMP sine meninger bli sendt til EU-kommisjonen (EF) for gjennomgang, som forventes å ta en endelig gjennomgangsbeslutning i løpet av de neste to månedene. Hvis godkjent, vil Koselugo bli det første stoffet som behandler NF1 i Europa.

NF1 er en svekkende genetisk sykdom i nervesystemet, med en global forekomst av ett tilfelle hos hver 3000 personer. Hos 30-50% av NF1-pasienter oppstår svulsten på nervehylsen (plexiform neurofibroma [PN1]), som kan forårsake kliniske problemer som: disfigurement, luftveisdysfunksjon, synshemming, blære / intestinal dysfunksjon .

I april 2020 ble Koselugo godkjent av U.S. FDA for behandling av NF1-relatert symptomatisk, ubrukelig plexiform neurofibromas (PN) hos pediatriske pasienter med NF1 i alderen ≥2 år. Det er verdt å nevne at Koselugo er det første stoffet godkjent av US FDA for behandling av NF1. Tidligere ble Koselugo innvilget Orphan Drug Betegnelse (ODD) og Breakthrough Drug Betegnelse (BTD) for behandling av NF1. Koselugo er en kinasehemmer, noe som betyr at den kan virke gjennom viktige enzymer for å forhindre vekst av tumorceller.

CHMP's positive gjennomgangsuttalelser er basert på resultatene fra fase II SPRINT Stratum 1-studien. Dette er en studie sponset av National Cancer Institute (NCI) Cancer Treatment Evaluation Project (CTEP). De relevante resultatene er publisert i det beste internasjonale medisinske tidsskriftet "New England Journal of Medicine" (NEJM), se: Selumetinib hos barn med ubrukelig Plexiform.

Data viser at Koselugo (muntlig, to ganger om dagen) monoterapi har betydelige kliniske fordeler for pasienter: det kan kontinuerlig redusere tumorstørrelsen, lindre smerte, forbedre daglig funksjon og generell helserelatert livskvalitet. I denne studien var den objektive responsraten (ORR) for Koselugo-behandling 66%, og 33 av 50 pasienter bekreftet delvis respons. ORR er definert som en reduksjon i tumorvolumet med minst 20%.

NF1 er en sjelden sykdom som er svekkende, progressiv og ofte disfiguring. Denne sykdommen starter vanligvis tidlig i livet og er forårsaket av mutasjoner eller defekter i spesifikke gener. NF1 diagnostiseres vanligvis tidlig i barndommen. NF1 er til stede hos omtrent en av 3000 babyer, som er preget av endringer i hudfarge (pigmentering), nerve- og beinskader, og risikoen for å utvikle godartede og ondartede svulster gjennom livet. 30%-50% av pasientene med NF1 har en eller flere plexiform neurofibromas (PN). Hovedbehandlingen for PN er kirurgisk reseksjon. Dessverre, på grunn av plasseringen eller volumet av disse svulstene, er mange pasienter ikke egnet for kirurgi. I tillegg gjentar NP seg vanligvis etter optimal kirurgisk reseksjon, og representerer derfor et viktig område med udekkede medisinske behov.

SPRINT Stratum 1-studien inkluderte 50 pediatriske pasienter (median alder 10,2 år, område: 3,5-17,4), disse barna hadde NF1 og ubrukelig PN (definert som ufullstendig reseksjon, men ville ikke utgjøre en alvorlig risiko for pasienten PN). De vanligste nevrofibromas-relaterte symptomene er disfigurement (44 tilfeller), motorisk dysfunksjon (33 tilfeller) og smerte (26 tilfeller). I studien tok pasientene oralt 25 mg/m2 (godkjent anbefalt dose) av Koselugo to ganger om dagen til tilstanden forverret eller uakseptable bivirkninger oppstod. I løpet av studien ble pasientens tumorvolumendringer og tumorrelaterte sykdomssymptomer rutinemessig evaluert, og den totale responsraten (ORR) ble bestemt, som ble definert som fullstendig eller delvis respons bekreftet av MR i 3-6 måneder (PN tumorvolumreduksjon ≥ 20%) andelen pasienter.

Mars 29, 2019, 35 av de 50 pasientene har bekreftet remisjon, det vil si den totale remisjonsraten (ORR) av Koselugo oral monoterapi to ganger om dagen er 70% (n = 35) / 50), alle pasienter hadde delvis remisjon (PR). Blant de 35 pasientene med bekreftet remisjon var 28 (80 %) vedvarende remisjon (remisjonsvarighet ≥ 1 år).

I tillegg vurderte studien også virkningen av Koselugo på andre kliniske utfall av pasienter, inkludert endringer i PN-relaterte defekter, symptomer og funksjonsnedsettelse. Selv om utvalgsstørrelsen på pasienter som vurderer hver PN-relatert sykelighet (som defekter, smerter, styrke- og mobilitetsproblemer, luftveiskompresjon, synshemming og blære- eller tarmdysfunksjon) er liten, PN-relaterte feil, symptomer og funksjoner under behandlingen Skaden viste også forbedring.

Spesielt: Etter 1 års behandling falt tumor smerteintensitetspoenget rapportert av pasienter med et gjennomsnitt på 2 poeng, som anses å være en klinisk signifikant forbedring. I tillegg rapporteres den daglige funksjonen (henholdsvis 38% og 50%) og den generelle helserelaterte livskvaliteten (henholdsvis 48% og 58%) av barn og foreldre, samt styrkefunksjonene (56%) og bevegelsesområde (38 %) I utfallet ble det også observert klinisk signifikante forbedringer.

Ved 3 års oppfølging var sykdomsprogresjonsfri overlevelsesrate i Koselugo-behandlingsgruppen 84%, sammenlignet med bare 15% i sykdommens naturhistoriske kontrollgruppe. I løpet av studien avsluttet 5 pasienter behandlingen på grunn av mulige toksiske effekter relatert til Koselugo, og 6 pasienters tilstand forverret seg. De vanligste toksiske reaksjonene er kvalme, oppkast, diaré, asymptomatisk økning i kreatinfokinasenivåer, aknelignende og paronychia.

Den molekylære strukturen til Koselugos aktive farmasøytiske ingrediens selumetinib (bildekilde: chemicalbook.com)

Den aktive farmasøytiske ingrediensen i Koselugo er selumetinib, som er en oral, potent og selektiv MEK1/2 kinasehemmer. NF1-genet koder nevrofibromin (nevrofibromin), som regulerer RAS/MAPK-banen negativt og bidrar til å kontrollere cellevekst, differensiering og overlevelse. Mutasjoner i NF1-genet kan føre til dysregulering av RAS/RAF/MEK/ERK-signalveien, noe som kan føre til at celler vokser, deler seg og replikerer på en ukontrollert måte, og kan føre til tumorvekst. Selumetinib hemmer potensielt tumorvekst ved å hemme MEK-enzymet i denne banen. For tiden blir selumetinib evaluert som en enkelt-agent terapi og kombinert med andre terapier for å behandle flere typer svulster i kliniske studier.

Selumetinib ble oppdaget av Array BioPharma, og AstraZeneca autoriserte verdensomspennende eksklusive rettigheter til forbindelsen i 2003. I juli 2018 nådde AstraZeneca og Merck et strategisk samarbeid for å utvikle og kommersialisere selumetinib og PARP-hemmeren Lynparza i global skala. For tiden gjennomfører de to partene fase I/II klinisk forskning SPRINT for å utforske de potensielle fordelene med selumetinib hos pediatriske pasienter med uvirksom NF1-relatert plexiform neurofibroma (PN).