Bardoxolone, en ny oral Nrf2-aktivator, er under gjennomgang i USA!

Reata Pharma er et klinisk stadium biofarmasøytisk selskap dedikert til utvikling av innovative terapier gjennom molekylære veier som involverer cellemetabolisme og betennelsesregulering for behandling av alvorlige eller livstruende sykdommer. Nylig kunngjorde selskapet at U.S. Food and Drug Administration (FDA) har akseptert en ny legemiddelsøknad (NDA) for bardoxolone metyl (bardoxolone) for behandling av kronisk nyresykdom (CKD) forårsaket av Alport syndrom. FDA vil gjennomgå NDA i samsvar med en standard gjennomgangsplan. Måldatoen for PDUFA (Prescription Drug User Fee Act) er 25. FDA informerte også Reata om at de for tiden planlegger å innkalle til et rådgivende komitémøte for å diskutere NDA.

Alport syndrom er en arvelig nefritt, en genetisk sykdom som hovedsakelig påvirker nyrene, som påvirker ca 30.000-60.000 mennesker i USA. Det er en livstruende sykdom og det er ingen godkjent behandling. Hvis godkjent, vil bardoxolone bli den første behandlingen for Alport syndrom i det amerikanske markedet. Ifølge en prognoserapport utstedt av EvaluatePharma i begynnelsen av året av det farmasøytiske markedsundersøkelsesbyrået, forventes tidlig salg av bardoxolone å være svært lite, men det vil raskt nå tungvektsstatusen (1 milliard amerikanske dollar) i 2024, med estimert salg på 1,12 milliarder amerikanske dollar, 2026 Det vil ytterligere akselerere til 2,5 milliarder amerikanske dollar i året.

Warren Huff, president og administrerende direktør i Reata, sa: "Vi er veldig glade for at FDA aksepterte bardoxolone NDA og ser frem til å fortsette å jobbe med FDA under gjennomgangsprosessen. Alport syndrom er en av de raskest voksende typer CKD, og det er for pasienter og familier Det er en virkelig ødeleggende sykdom. Hvis godkjent, kan bardoxolone bli det første stoffet som behandler Alport syndrom og bremse utviklingen av nyresykdom hos pasienter.

NDA er basert på effekt- og sikkerhetsdata fra den kliniske kardinal fase 3-studien. Dette er en dobbeltblindet, placebokontrollert, randomisert studie som rekrutterte 157 pasienter med CKD forårsaket av Alport syndrom på omtrent 50 studiesteder i USA, Europa, Japan og Australia. I studien ble pasientene tilfeldig tildelt et 1:1-forhold og fikk oral bardoksoloon eller placebo en gang om dagen. Det primære endepunktet for andre år i studien var endringen i estimert glomerulær filtreringshastighet (eGFR) fra baseline etter 100 ukers behandling. Det viktigste sekundære endepunktet er endringen i eGFR fra baseline ved uke 104 (4 uker etter siste dose i det andre behandlingsåret).

Resultatene viste at i 100th og 104th uker, nyrefunksjonen til pasienter i bardoxolone behandlingsgruppen ble statistisk signifikant forbedret sammenlignet med placebo gruppen ved eGFR måling. I denne studien ble bardoxolone godt tolerert og sikkerhetsprofilen var lik den som ble observert i tidligere studier. De rapporterte bivirkningene (AE) var generelt milde til moderate. Sammenlignet med placebobehandlede pasienter var de vanligste bivirkningene hos bardoksilonbehandlede pasienter muskelkramper og forhøyede transaminaser.

Molekylær struktur av bardoxolone metyl (bildekilde: adooq.com)

Alport syndrom er en sjelden arvelig CKD forårsaket av mutasjoner i genkodingstypen IV kollagen. Type IV kollagen er den viktigste strukturelle komponenten i kjellermembranen i nyre glomerulus. Alport syndrom påvirker barn og voksne. Pasientens nyrer mister gradvis evnen til å filtrere avfall fra blodet. Dette kan føre til nyresykdom i sluttfasen (ESKD), som krever kronisk dialysebehandling eller nyretransplantasjon. Blant pasienter med de mest alvorlige sykdomstypene er dialysehastigheten ca. 50% i en alder av 25, ca 90% i en alder av 40, og ca 100% i en alder av 60 år. Ifølge Alport Syndrome Foundation (Alport Syndrome Foundation) påvirker Alport syndrom omtrent 30.000-60.000 mennesker i USA. Det er for tiden ikke noe legemiddel godkjent for behandling av CKD forårsaket av Alport syndrom.

Bardoxolone er en undersøkende, en gang daglig, oral Nrf2-aktivator. Nrf2 er en transkripsjonsfaktor som kan indusere flere molekylære veier som gjenoppretter mitokondriefunksjon, reduserer oksidativt stress og hemmer proinflammatoriske signaler og fremmer regresjon av betennelse. I USA ble bardoxolone gitt foreldreløs legemiddelbetegnelse (ODD) for behandling av Alport syndrom og autosomal dominerende polycystisk nyresykdom (ADPKD); I EU ble bardoxolone også gitt ODD for behandling av Alport syndrom.

I tillegg til CARDINAL Fase 3-studien evaluerer bardoksolone for tiden behandlingen av ADPKD-pasienter i FALCON fase 3-studien og CKD-pasienter som er i fare for rask fremgang i MERLIN Fase 2-studien. I tillegg har Kyowa Kirin fått en bardoxolone-lisens fra Reata og evaluerer for tiden behandling av diabetisk nefropati (DKD) i AYAME fase 3-studien. Hittil har fase 2-studien av bardoksolone i behandlingen av CKD-pasienter forårsaket av ADPKD, IgA nefropati, fokal segmental glomerulosklerose og type 1 diabetes oppnådd positive resultater.