U.S. FDA nekter å godkjenne NHE3 Inhibitor Tenapanor--2/2

I desember 2017 fikk Fosun Pharma den eksklusive utviklings- og kommersialiseringslisensen til tenapanor i Kina (inkludert Fastlands-Kina, Hong Kong og Macau Special Administrative Regions) fra Ardelyx. I september 2019 ble tenapanor tabletter IBS-C kliniske studiesøknader akseptert; i desember 2019 ble tenapanor tabletter hyperfosfatemi kliniske studieapplikasjoner akseptert.

Ved behandling av IBS-C reduserer tenapanor absorpsjonen av natrium ved tynntarmen og tykktarmen ved å hemme NHE3 på toppen av intestinale epitelceller, noe som fører til en økning i sekresjonen av vann i tarmlumen, og dermed akselerere intestinal peristaltikk og gjøre avføring mykere og løsere. Pasienter med IBS-C har økt avføring og redusert magesmerter. I dyremodeller har tenapanor også vist seg å redusere magesmerter ved å redusere visceral overfølsomhet og redusere intestinal permeabilitet. I en rottemodell av kolonoverfølsomhet reduserte tenapanor visceral hyperalgesi (VHL) og normaliserte eksitabiliteten til tykktarmssensoriske nevroner.

I USA, i september 2020, ble tenapanor (handelsnavn: Ibsrela, 50mg tabletter) godkjent av FDA. Legemidlet tas oralt to ganger om dagen for behandling av voksne pasienter med IBS-C, økende avføring og reduksjon av magesmerter. Det skal påpekes at Ibsrela-legemiddeletiketten ved behandling av IBS-C er ledsaget av en svart boksadvarsel: det indikerer at det er fare for alvorlig dehydrering hos pediatriske pasienter. Legemidlet er forbudt å brukes hos pasienter under 6 år. Hos unge rotter kan tenapanor forårsake død, antagelig på grunn av dehydrering. Ibsrela skal ikke brukes til pasienter fra 6 til under 12 år. Sikkerheten og effektiviteten til Ibsrela hos pediatriske pasienter under 18 år er ikke fastslått.

tenapanor virkningsmekanisme

Ved behandling av hyperfosfatemi hos CKD-dialysepasienter, siden NHE3s funksjon er å utveksle protoner (H+) og absorbere natrium (Na+), hemmer tenapanor NHE3 på toppen av tarmepiteleceller og øker intracellulære protoner (H+). Protoner (H+) strammer selektivt forbindelsene mellom celler, noe som fører til konformasjonsendringer i epitelcelleforbindelser, reduserer fosfatspesifikk permeabilitet, noe som fører til paracellulære veier (paracellulære veier, hovedveien for diettfosfatabsorpsjon) ) Absorpsjonen av fosfat reduseres, og reduserer dermed serumfosfornivået. Den paracellulære banen refererer til banen gjennom hvilke næringsstoffer og vann kommer inn i det intercellulære rommet gjennom de tette kryssene mellom tilstøtende epitelceller, og deretter inn i blodet. Kliniske og prekliniske data viser at tenapanor hemmer NHE3 og ikke har noen effekt på absorpsjonsbanen til makromolekyler.

Ardelyx har utført 3 fase 3 kliniske studier for å evaluere effekten og sikkerheten til tenapanor i å kontrollere serumfosfor hos voksne pasienter med CKD-dialyse: (1) 2 monoterapistudier-kortsiktig monoterapifase 3 BLOCK-studie (n =219, 12 uker), langtidsbehandling fase 3 PHREEDOM-studie (n=423, 5 uker); (2) 1 dual mechanism trial-Phase 3 AMPLIFY studie (n = 235, 4 uker), evaluering av tenapanor kombinasjon Dual-mechanism terapi av fosfatpermer sammenlignes med engangs fosfatpermer.

Alle tre fase 3-studiene oppfylte de primære og viktigste sekundære endepunktene: tenapanor, kortsiktig, langsiktig og kombinasjon med fosfatpermer reduserte serumfosfornivået betydelig. Ardelyx gjennomfører også en NORMALIZE åpen forlengelsesstudie (n = 171) for å vurdere tenapanor alene eller i kombinasjon med sevelamer for å nå normale fosfornivåer (2,5-4,5 mg / dl).