Den amerikanske FDA gitt Novartis STAMP Inhibitor Asciminib 2 Gjennombrudd Drug Kvalifikasjoner!

Novartis kunngjorde nylig at US Food and Drug Administration (FDA) har gitt målrettet anticancer narkotika asciminib (ABL001) med to gjennombrudd narkotika kvalifikasjoner (BTD): (1) For behandlingen, minst to har tidligere fått Tyrosine kinase inhibitor (TKI) behandling, Philadelphia kromosom-positiv kronisk myelogen leukemi (Ph + CML-CP) voksne pasienter; (2) for behandling av ph+KML-CP voksne pasienter med T315I mutasjon.

Selv om behandlingen av kronisk myelogen leukemi (KML) har gjort store fremskritt de siste tiårene, har noen pasienter som har blitt behandlet, problemer med å oppnå behandlingsmålene på grunn av resistens og intoleranse. Med få behandlingsalternativer igjen, kan pasienter i etterbehandling være i fare for progresjon.

Asciminib er en STAMP-hemmer, som tidligere har fått Fast Track Status (FTD) av den amerikanske FDA. Legemidlet er et stoff som spesifikt retter seg mot myristoyllommen (STAMP) av BCR-ABL1-protein, som låser BCR-ABL1 inn i en inaktiv konformasjon. Konkurransedyktige legemidler som for tiden er på markedet, kombineres med ATP-bindingsstedet for BCR-ABL1-proteinet. Asciminib virker ved å handle på en annen del av kinase, ABL myristoyl lomme.

Som stamp-hemmer kan asciminib overvinne mutasjoner i ATP-bindingsstedet for BCR-ABL1, som kan bidra til å løse TKI-resistensen ved senere behandling av KML og kan løse off-target aktivitet, og dermed forbedre prognosen for pasientene. For tiden gjennomfører Novartis en rekke kliniske studier for å evaluere asciminib for KML-pasienter som har fått flere behandlinger, samt andre TKIer for behandling av nydiagnostiserte KML-pasienter.

FDA ga asciminib BTD basert på: (1) Resultatene av fase III ASCEMBL-studien, som ble utført hos voksne pasienter med Ph+CML-CP som er resistente eller intolerante mot minst 2 TKIer. Asciminib og Bosulif (bosutinib, Bosu Tinib, Pfizer-produkt) ble sammenlignet; (2) resultatene av en fase I-studie inkluderte studien Ph+KML-pasienter, hvorav noen bærer T315I-mutasjonen.

Resultatene fra disse to studiene har blitt annonsert på 2020 American Society of Hematology (ASH) årsmøte. Novartis planlegger å sende inn en markedsføringssøknad for asciminib i første halvdel av 2021, for gjennomgang under FDA Oncology Center of Excellence sanntid onkologi gjennomgang prosjekt.

Asciminib kjemisk struktur (bildekilde: medchemexpress.cn)

De siste årene har behandlingen av KML gjort fremskritt. Klinikere kan velge mellom noen få TKIer ved behandling av ph+kmlpasienter, inkludert Novartis's Gleevec (Gleevec, imatinib, imatinib) og Tasigna (nilotinib, Nilotinib). De fleste pasienter som får medisinering er fortsatt i live etter 10 år, men de er fortsatt i fare for sykdomsprogresjon.

Selv om pasienter som er resistente mot den første behandlingen kan bytte til en annen TKI (det vil si sekvensiell TKI-behandling), retter mange godkjente behandlinger seg mot det samme ATP-bindingsstedet på ABL1-kinase. Likheten mellom disse terapiene betyr at mutasjoner i en region av kinase kan gjøre mange stoffer ineffektive. Med andre ord, sekvensiell TKI behandling kan være forbundet med økt resistens og intoleranse.

Fase 3 ASCEMBL-studien ble utført hos Ph+CML-CP-pasienter som var resistente eller intolerante mot minst to TKIer. I studien ble 233 pasienter tilfeldig tildelt asciminib (40 mg to ganger daglig, n=157) eller Bosulif (500 mg én gang daglig, n=76).

Dataene viste at studien nådde det primære endepunktet: ved den 24. i tillegg var den fullstendige cytogenetiske responsraten høyere i asciminibgruppen sammenlignet med Bosulif-gruppen (CCyR: 40,8 % vs. 24,2 %), og den dype molekylære responsraten (DMR) var høyere: 10,8 % i asciminibgruppen, 8,9 % av pasientene oppnådde MR4 og MR4,5, sammenlignet med 5,3 % og 1,3 % i Bosulif-gruppen.

Forekomsten av bivirkninger av grad 3 (AE) i asciminibgruppen og Bosulif-gruppen var henholdsvis 50,6 % og 60,5 %. I asciminibgruppen var andelen pasienter som avsluttet behandlingen på grunn av bivirkninger 5,8 %, sammenlignet med 21,1 % i Bosulif-gruppen. På samme måte var hyppigheten av bivirkninger som krevde doseavbrudd og/eller dosejustering i asciminibgruppen lavere enn Bosulif (37,8 % vs. 60,5 %). Ved slutten av ash årsmøtedata fikk en høyere andel pasienter i asciminibgruppen sammenlignet med Bosulif-gruppen fortsatt behandling (61,8 % vs. 30,3 %).

De vanligste bivirkningene av grad ≥3 (insidens> 10 %) i asciminibgruppen var trombocytopeni (17,3 %) nøytropeni (14,7 %), mens Bosulif-gruppen var forhøyet alaninaminotransferase (ALAT) (14,5 %), nøytropeni (11,8 %) og diaré (10,5%). To pasienter (1,3 %) i asciminibgruppen (iskemisk slag og arteriell emboli) døde; i Bosulif-gruppen, én (1,3 %) pasient (i septisk sjokk) døde. De vanligste bivirkningene (alle grader, ≥ 20 %): trombocytopeni (28,8 %) nøytropeni (21,8 %) i asciminibgruppen, diaré (71,1 %) og kvalme (46,1 %) i Bosulif-gruppen , Forhøyet ALAT (27,6 %), oppkast (26,3 %), hudutslett (23,7 %), forhøyet aspartataminotransferase (21,1 %), nøytropeni (21,1 %) trombocytopeni (18,4 %) .