Den første DPP1-hemmeren Brensocatib reduserer risikoen for lungeforverring betydelig!

Insmed er et globalt biofarmasøytisk selskap dedikert til å endre livene til pasienter med alvorlige sjeldne sykdommer. Nylig kunngjorde selskapet at de endelige resultatene av fase II WILLOW-studien som evaluerte brensocatib (tidligere kjent som INS1007) i behandlingen av ikke-cystisk fibrose bronkiektase (NCFBE), er publisert i New England Journal of Medicine (NEJM) [se :Fase 2-studie av DPP-1-hemmer Brensocatib i bronkiektase]. Nye data fra analysen av forskningsundergruppen ble også kunngjort på nettmøtet i 2020 European Respiratory Society (ERS) årsmøte samme dag.

brensocatib er en ny, førsteklasses, oral, reversibel, dipeptidylpeptidase 1 (DPP1) -hemmer, som for tiden er under utvikling for behandling av bronkiektase og andre inflammatoriske sykdommer. I USA har brensocatib blitt gitt Breakthrough Drug Designation (BTD) for behandling av voksen NCFBE og reduserer forverringen av sykdommen. Foreløpig er det ingen spesifikk behandling for NCFBE.

Resultatene av WILLOW-studien viste at sammenlignet med placebo reduserte brensocatib signifikant risikoen for forverring av lungene hos pasienter med NCFBE. Gitt den onde sirkelen av betennelse, lungeskader og infeksjon, og den nåværende mangelen på godkjente medikamentelle behandlinger, er disse funnene kritiske.

WILLOW er en global, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert fase II-studie som evaluerte effekten og sikkerheten til brensocatib ved behandling av voksne pasienter med NCFBE. Resultatene viste at studien nådde det primære endepunktet: sammenlignet med placebo forlenget to doser brensocatib (10 mg og 25 mg) tiden signifikant til den første lungeforverring i løpet av behandlingsperioden 24 uker (6 måneder) (10 mg gruppe p=0,03; 25 mg gruppe p=0,04). Når som helst i løpet av studien hadde 10 mg-gruppen 42% lavere risiko for forverring sammenlignet med placebogruppen (HR=0,58, p=0,03), og 25 mg-gruppen hadde 38% lavere risiko for forverring sammenlignet med placebogruppe (HR=0,62, p=0,046).

I tillegg reduserte brensocatib også signifikant forekomsten av lungeforverring sammenlignet med placebo (et viktig sekundært endepunkt i studien). De spesifikke dataene er: Sammenlignet med placebogruppen ble forekomsten av lungeforverring i 10 mg-gruppen og 25 mg-gruppen redusert med henholdsvis 36% (p=0,04) og 25% (p=0,17). I tillegg ble konsentrasjonen av aktiv nøytrofil elastase (NE) i sputum doseavhengig i løpet av 24 ukers behandlingsperiode, redusert sammenlignet med placebo.

Viktigere er at resultatene av undergruppestudiene basert på alder, baseline NE-konsentrasjon, tidligere forverringshistorie, bronkiektase alvorlighetsindeks og lungefunksjon er konsistente. Hovedforfatteren av NEJM-artikkelen, Dr. James Chalmers, professor i respiratorisk medisin og rådgivende lege ved University of Dundee School of Medicine i Storbritannia, sa:" WILLOW-studien har vist at hos pasienter med NCFBE som har en historie med hyppige forverringer, forlenger behandling med brensocatib signifikant tiden til første forverring. Det reduserer også risikoen for forverring gjennom hele behandlingsperioden. Sammenlignet med placebo er den årlige forverringsgraden også lavere. I lys av mangelen på godkjente medikamentelle terapier for å redusere hoveddriveren for sykelighet og dødelighet hos pasienter med bronkiektase, er disse resultatene kritiske. Resultatene validerer også den nye virkningsmekanismen til brensocatib og fremhever de potensielle fordelene ved å redusere nøytrofil serinproteaseaktivitet."

I tillegg til forskningsresultatene som ble publisert på NEJM, ble nye data fra WILLOW-forskning kunngjort på ERS International Conference. Undergruppeanalyse viste at i undergruppen av pasienter som ble analysert basert på alvorlighetsgraden av sykdommen ved baseline, Pseudomonas aeruginosa-infeksjon og sputum NE-konsentrasjon, fortsatte brensocatib å forlenge tiden til første forverring og redusere forverringsfrekvensen. I tillegg reduserer brensocatib konsentrasjonen av alle tre nøytrofile serinproteaser (NSPer) (NE, protease 3 og cathepsin G) i sputum.

I WILLOW-studien ble brensocatib generelt godt tolerert. Forekomsten av bivirkninger som førte til seponering av pasienter behandlet med placebo, brensocatib 10 mg og 25 mg var henholdsvis 11%, 7% og 7%. De vanligste bivirkningene hos pasienter behandlet med brensocatib var hoste, hodepine, økt sputum, dyspné, forverring av smittsom bronkiektase og diaré.

Ikke-cystisk fibrose bronkiektase (NCFBE) er en alvorlig kronisk lungesykdom der bronkiene er utvidet permanent på grunn av sirkulasjon av infeksjon, betennelse og lungevevskader. Sykdommen er preget av hyppig lungeforverring, som krever antibiotikabehandling og / eller sykehusinnleggelse. Symptomer på sykdommen inkluderer kronisk hoste, overdreven sekresjon av sputum, kortpustethet og gjentatte luftveisinfeksjoner, noe som kan forverre den underliggende sykdommen. NCFBE rammer omtrent 340 000 til 520 000 pasienter i USA. Foreløpig er det ingen spesifikk behandling for NCFBE i USA, Europa og Japan.

brensocatib er en liten molekyl oral reversibel dipeptidylpeptidase I (DPP1) hemmer utviklet av Insmed for behandling av bronkiektase. DPP1 er et enzym. Når nøytrofiler dannes i benmargen, er det ansvarlig for å aktivere nøytrofile serinproteaser (NSP), slik som nøytrofil elastase.

Neutrofiler er den vanligste typen hvite blodlegemer og spiller en viktig rolle i ødeleggelse av patogener og betennelsesregulering. Ved kronisk inflammatorisk lungesykdom akkumuleres nøytrofile stoffer i luftveiene, noe som forårsaker overaktiv NSP, noe som fører til lungedestruksjon og betennelse. brensocatib kan redusere skaden av inflammatoriske sykdommer som bronkiektase ved å hemme DPP1 og aktivering av NSP.

Insmed forventer å starte fase III-prosjektet med brensocatib i behandlingen av bronkiektase i andre halvdel av 2020.