Fremgang i konstruksjonen av Chiral 1,4-Diazepanes strukturelle moduler ved enzymatisk intramolekylær asymmetrisk reduktiv aminering

Søvnløshet er en vanlig søvnforstyrrelse med høy forekomst i befolkningen. Suvorexan er en ny type hypnotika. Det var den første orexinreseptorantagonisten som ble godkjent av US FDA i 2014 for behandling av vanskeligheter med å sovne eller opprettholde søvn. Imidlertid er det fremdeles utfordrende å effektivt syntetisere den chirale 1,4-Diazepanes-ringen, som er den viktigste strukturelle enheten til Suvoressen.

Biokatalyse og grønn kjemisk ingeniørteam ledet av Zhu Dunming og Wu Qiaqing, forskere ved Tianjin Institute of Industrial Biotechnology, Chinese Academy of Sciences, fulgte bruken av iminreduktase for å katalysere den asymmetriske reduksjonen av α, ß-umettede iminer for å syntetisere viktige mellomprodukter av morfinin (Adv Synth. Catal. 2019, 361, 556-561), imin-reduktasen katalyserte intramolekylær asymmetrisk reduktiv aminering for å konstruere chirale 1,4-Diazepanforbindelser.

Studien fant at de to enzymene viste komplementær stereoselektivitet gjennom screening av iminreduktasebiblioteket, og det enantiomere overskuddet av (R) - eller (S) -konfigurasjonsproduktene var begge større enn 99%. (R) -selektiv iminreduktase som produserer Suvorexan-mellomprodukt ble modifisert for å oppnå en mutant med 61 ganger økning i katalytisk effektivitet, og to stereoselektive komplementære enzymer ble brukt til å syntetisere en serie med forskjellige strukturelle trekk. Chiral 1,4-Diazepanes-forbindelser gi en ny strukturell modul for utvikling av nye medisiner. Studien avslørte nøkkelfaktorene for forbedring av den katalytiske aktiviteten til mutante enzymer gjennom beregninger av tetthetsfunksjoner og beregninger av molekylær dynamikk, og utvidet ideen om enzymmodifisering.

Forskningsarbeidet støttes av nasjonale viktige forsknings- og utviklingsprosjekter, relaterte prosjekter fra det kinesiske vitenskapsakademiet og Tianjin Science and Technology Plan-prosjekter. Relevante forskningsresultater ble nylig publisert på ACS Catalysis. Doktorgradsstudent Xu Zefei og førsteamanuensis forsker Yao Peiyuan fra Tianjin Institute of Technology er de første forfatterne av papiret.

Papirkoblinger ：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.0c02400