PI3Kδ-hemmer Zandelisib i behandlingen av maligniteter i B-celler: Den totale svarprosenten er 82-100%!

MEI Pharma og dets globale partner, Kyowa Kirin, kunngjorde nylig de siste dataene om den orale selektive fosfatidylinositol-3-kinase delta (PI3K delta) hemmer zandelisib (ME-401) for behandling av ondartede B-celler.

Resultatene viste at hos pasienter med tilbakefall eller refraktært follikulært lymfom (FL) som hadde sykdomsprogresjon (POD24) innen 24 måneder etter at de fikk første linjens cellegiftbehandling, ble zandelisib (med og uten rituximab) Total responsrate (ORR) for 82%, og ORR nådde 93% hos ikke-POD24 pasienter. I tillegg har kombinasjonsbehandling av zandelisib og zanubrutinib (Zebutinib, BeiGene BTK-hemmer) oppnådd 100% ORR i behandlingen av tilbakefall eller ildfaste B-celle maligniteter med et optimalisert doseringsregime. Detaljerte data vil bli kunngjort på 2021 American Society of Clinical Oncology (ASCO) årsmøte som skal holdes i begynnelsen av juni i år.

Zandelisib (ME-401) er en oral fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K) delta-hemmer som undersøkes. PI3Kδ-hemmere er vanligvis overuttrykt i kreftceller og spiller en nøkkelrolle i spredning og overlevelse av hematologiske svulster. Zandelisib viser høy selektivitet for PI3Kδ-undertyper og har forskjellige legemiddelegenskaper fra andre PI3Kδ-hemmere. Dette legemidlet har potensial til å bli en førsteklasses PI3Kδ-hemmer. Dens kliniske egenskaper indikerer at det som en enkeltmedikamentell terapi eller i kombinasjon med andre kreftmedisiner har muligheten til å løse en serie B-celle maligniteter. For øyeblikket vurderer MEI zandelisib for behandling av pasienter med forskjellige B-celle maligniteter. I 2020 ga den amerikanske FDA zandelisib fast track status (BTD).

Molekylær struktur av zandelisib (bildekilde: invivochem.com)

De siste dataene fra fase 1b-studien av zandelisib i behandlingen av r / r FL:

Den pågående kliniske fase 1b-studien er en multiarms, åpen doseoptimaliseringsstudie, og bruker for tiden zandelisib som monoterapi og i kombinasjon med andre behandlinger for å behandle r / r B-celle maligniteter. Dataene rapportert i denne rapporten er for pasienter med en periodisk tidsplan (intermitterende tidsplan, IS): 60 mg en gang daglig i 2 sykluser (28 dager / syklus), og deretter intermitterende administrering, det vil si hver syklus (28 dager / syklus) ) 60 mg en gang daglig de første 7 dagene. Totalt 37 pasienter med r / r FL fikk det intermitterende doseringsregimet med zandelisib, enten som monoterapi eller i kombinasjon med rituximab. Blant 37 pasienter med r / r FL hadde 22 POD24. POD24 er en kraftig prediktor for FLs totale overlevelse.

Data for total responsrate (ORR): Blant 37 pasienter med r / r FL var ORR 87%, og fullstendig responsrate (CR) var 27%. ORR var 82% hos POD24-pasienter og 93% hos ikke-POD24-pasienter. CR var 18% hos POD24-pasienter og 40% hos ikke-POD24-pasienter.

Kliniske data for zandelisib ved behandling av FL

Varighet av remisjon (DOR): Median DOR for pasienter med POD24 og ikke-POD24 er ennå ikke nådd. Median oppfølgingstid for POD24-pasienter var 15,8 måneder (område: 5,6-33,1), og median varighet av remisjon hos ikke-POD24-pasienter var 17 måneder (område: 1,2-28,6).

Progresjonsfri overlevelse (PFS): Median PFS for POD24-pasienter er 12,5 måneder, og median PFS for pasienter som ikke er POD24 har ennå ikke nådd. Median oppfølgingstid for POD24-pasienter var 19,4 måneder (område: 1,8-36,5), og median varighet av remisjon hos ikke-POD24-pasienter var 18,2 måneder (område: 3,0-30,4).

Bivirkninger: Zandelisib tolereres generelt godt. Det var ingen forskjell i bivirkninger mellom POD24-gruppen og ikke-POD24-gruppen. Avviklingsgraden på grunn av bivirkninger (TEAE) under behandlingen var 8% (n=3).

Dr. John Pagel, etterforsker av zandelisib-studien og direktør for hematologiske maligniteter ved det svenske kreftsenteret, sa: "Pasienter med tilbakefall eller ildfast follikulært lymfom (r / r FL) har sykdomsutvikling innen 24 måneder etter førstelinje kjemoimmunterapi (POD24 ), sammenlignet med r / r FL-pasienter som fikk tilbakefall etter 24 måneder (ikke-POD24), er den langsiktige prognosen dårlig og representerer et stort behov for nye behandlingsalternativer. De positive resultatene rapportert i dag indikerer at zandelisib har potensialet til å være høyrisiko r / r FL-pasienter gir et nytt behandlingsalternativ."

De siste dataene fra fase 1b-studien av zandelisib kombinert med zanubrutinib ved behandling av ondartede B-celle svulster:

Den pågående kliniske fase 1b-studien er en multiarms, åpen doseoptimaliseringsstudie, og bruker for tiden zandelisib som monoterapi og i kombinasjon med andre behandlinger for å behandle r / r B-celle maligniteter. Dataene i denne rapporten er fra 20 pasienter som fikk kombinasjonsterapi med zandelisib og zanubrutinib. To doseringsregimer ble utforsket: Gruppe A mottok zandelisib 60 mg en gang daglig i 8 uker, deretter de første 7 dagene i hver syklus (28 dager / syklus), zanubrutinib-dose 160 mg oralt to ganger daglig. Gruppe B fikk 60 mg zandelisib en gang daglig, startende fra den første syklusen av de første 7 dagene av hver syklus (28 dager / syklus), og dosen av zanubrutinib var 80 mg oralt to ganger daglig. 7 pasienter ble registrert i gruppe A (1 FL, 3 CLL, 1 MZL, 1 MCL, 1 DLBCL / HGBCL), og 13 pasienter i gruppe B (7 FL, 2 CLL, 1 tilfeller MZL, 3 tilfeller DLBCL / HGBCL). Behandling til sykdomsprogresjon, intoleranse eller tilbaketrekning av informert samtykke.

Kliniske data for zandelisib ved behandling av B-celle maligniteter

Total responsrate (ORR): Blant alle evaluerbare r / r-indolente B-celle-maligniteter og CLL-pasienter er ORR 100%. Imidlertid viste to tilfeller av DLBCL / HGBCL ingen remisjon. Remisjonen er langvarig, med en median oppfølgingstid på 6,6 måneder (0,6-21,3), og de fleste remisjonspasienter får fortsatt behandling.

Blant de 8 pasientene med FL oppnådde 2 (25%) fullstendig remisjon eller fullstendig remisjon med ufullstendig utvinning av antall blodceller (CR / CRi=25%), og 2 av de 5 tilfellene av CLL (40%) oppnådde CR / CRi .

I den fullførte delen av studien ble zandelisib 60 mg en gang daglig administrert fra den første syklusen (28 dager / syklus) i de første 7 dagene av hver syklus (28 dager / syklus) i kombinasjon medzanubrutinibdose 80 mg oralt to ganger daglig. Denne doseringsplanen er for alle B-celler Ondartede svulster tolereres godt. Kombinasjonen av legemidler i det optimaliserte doseringsregimet for gruppe B vil ikke forårsake ytterligere toksisitet for hvert legemiddel alene.

Forskningsetterforskeren og assisterende professor ved Harvard Medical School og kreftsenteret i Massachusetts General Hospital Cancer, Jacob Soumerai, sa:" Dataene rapportert i dag om kombinert bruk av zandelisib og zanubrutinib er oppmuntrende, både når det gjelder initial sikkerhet og effektivitet. Og støtt utvidelsen av evalueringen av orale kombinasjonsmedisiner for forskjellige B-celle maligniteter."